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yinxiaoping7574

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[交流] 认证中QC方面容易出现的问题

认证中质量方面容易出现的问题

通常在GMP现场检查中对QC重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。
1．在用计量器具的校正
●常用玻璃器具的种类
检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管，单标线吸管，单标线容量瓶，量筒，量杯，温度计等。
●我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在管理之列。
在用的计量器具起码要做到以下三点要求：
（1）所有的在用计量器具应统一编号，并在计量器具上要有标记，一具一号，不重复。此编号随着玻璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。
（2）在用计量器具周检率应为100%。
（3）在用计量器具周检合格率应为100%。
●玻璃量器的校正
1）．校正的必备条件
（1）采用衡量法进行容量校正对环境要求：工作室温度≤200C±5ºC；室内温度变化≤10C/h；水温与室温之差≤20C
（2）衡量法所用介质——纯化水。
（3）校正所用设备：三等砝码、相应称量范围的天平、分度值为0.10C的温度计、分度值为0.2s的秒表、放大镜、测温筒、有盖称量杯、检定用的架和夹。
2）．量器外观和结构的检测：用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国家计量检定规程的规定。
3）．量器的密合性检测
①具塞量瓶和量筒
将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂，擦干，盖上后用手指轻压着，颠倒十次，每次颠倒至倒置状态至少停留10秒，试验完毕后用吸水纸在塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。
②具塞滴定管
将不涂油脂的洁净的活塞芯用水润湿，插入活塞套内，把滴定管垂直固定在检定架上，将水充至最高标线处。活塞在任意关闭状态下静置20分钟（塑料活塞静置50分钟），漏水量应符合规定。
4）．量器的容量校正
量器的容量检定和校正常采用衡量法或相应准确度的其他方法进行，但以衡量法为仲裁检定方法。
① 衡量法
A、取一只容量大于被检量器的洁净有盖称量杯，进行空称量。
B、将被检量器内的纯水放入称量杯中，并称得纯水质量值。
C、调整被检量器弯液面时，观测量筒内的水温，读数应准确到0.10C。
E、注意事项;
※ 洁净的量器应提前放入工作室，使其与室温尽量接近。
※凡使用需要实际值的检定，其检定次数至少有2次，2次数据的差值应≤被检容量允差的1/4，并取2次的平均值。
※不同温度下不同体积水的重量详见国家计量检定规程JJG196-1990附表。
② 滴定管的校正A、校正点的规定：按标称总量(ml)进行分段校正。
如1-10ml：半容量和总容量二点。
25ml：A级 0-5，0-10，0-15，0-20，0-25ml五点,
B、容量允许差（ml）
③吸管校正的校正点
A、1ml以下（不含1ml）：总容量，总容量的1/10 L:
B、1ml以上（含1ml）：总容量的1/10，半容量~流液口，总容量。
④注意事项
A、将水注入干燥的量入式量筒或量瓶内标线处的体积，即为该量器的标称容量，但标线以上的残留水滴应擦干。
B、单标线吸管当水自最高标线排至流液口（应与承受器内壁接触）后，约等3秒钟移开，口端保留残留液。
C、对于吹出式吸管当水流至口端不流时，随即将口端残留液排出。
D、量器校正时水的流出时间和等待时间、容量允差应按JJG196-1990附表3~6规定执行。
E、水的流出时间校正时，滴定管充水至最高标线，流液嘴不应接触承受器壁。
F、我们倡导企业自行校正在用的玻璃计量器具，理由是玻璃计量器具是低值易耗品。
G、若要自行校正温度计，必须从法定单位（各级质量技术监督局、药品检验所）进行量值传递，建立企业标准温度计，才能自校工作温度计。
H、大容量规格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行校正，因为超出企业通常用的天平称量范围。
I、应友好地对待各级质量技术监督局的询问、检查。
J、企业应有玻璃计量器具的校正记录和台帐。
5）．量器的检定周期
① 使用中的滴定管、分度吸管、单标线吸管、量瓶的检定周期为三年。
② 用于碱溶液的量器的检定周期为1年。
③ 经过检定合格的量器，必须喷合格印或出具检定证书。
2．检定菌管理
● 检定菌的购入
（1）检定菌是指微生物测定和其它检查用的标准菌种。我们不提倡企业直接从中国药品生物检定所购入冷冻干燥品，自己复苏后接种。应直接由省级药品检验所购入斜面琼脂保存的菌种，并了解所提供的菌种系第几代。
（2）检定菌由质检部门根据企业年度计划需要，由检定菌管理人员提出请购申请，填写检定菌请购单，交质检部门负责人审批同意方可采购。
● 检定菌保管
（1）检定菌应专人管理，管理人员必须具备微生物基础知识，和一定的菌种保存经验。保管人在收到检定菌后，应在保存容器外贴上标签，内容为：名称、编号、购买日期，并及时在检定菌领用台帐上登记。
（2）检定菌按储存条件，存放于4-6℃之间冰箱内保存，并加锁保管，做好温度记录。
● 检定菌的传代
检定菌传代次数不超过五代，从菌种保管中心获得的冷冻干燥的菌种为0代，冷冻干燥的原始菌种开启后转种至斜面琼脂为第1代，故企业的传代应从第二代开始，我们建议检定菌每月传代一次。
检定菌传代支数为工作菌种+2支，如新华药厂（以XH代表新华）为例，第一次购入后的编号为XH0101。其中XH01代表新华药厂大肠埃希菌（大肠杆菌）的编号，后面01为第一次购，第二次购进该菌种编号即为XH0102。若工作菌种为2支，则每次传代4支。
第一次传代，共传四支其编号为： XH01011， XH01012， XH01013， XH01014。
若选定XH01011， XH01012为工作菌种，1个月后，对XH01013， XH01014进行观察对比，选一支生长较好的XH01013*为传代菌种。
第二次传代，共传四支其编号为： XH010131， XH010132， XH010133， XH010134
第三次传代，共传四支其编号为： XH0101341， XH0101342  ， XH0101343，XH0101344
第四次传代，共传四支其编号为：  XH01013421， XH01013422 ， XH01013423，XH01013424
● 检定菌的使用
使用检定菌时，操作人员应按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新洁尔灭浸泡影2分钟。发生菌液或培养液污染台面或地面时，应立即以3%来苏尔或5%石炭酸等消毒液倾覆其上，半小时再进行洗涤。工作衣帽受到菌液污染时应立即脱去，经热压灭菌后洗涤。
●废弃物处理
废弃的培养物应经热压灭菌后洗涤，带菌的实验用品应浸泡于5%来苏尔溶液中，24小时后取出冲洗。效期已过的检定菌或检验后的带菌物品必须经过灭活处理后方可排入下水道。
● 注意事项
（1）培养基的外包装若标明阴凉处储存，应在20 ℃以下保存。
（2）培养基应按购入批号分批作培养基灵敏度试验，并做好记录。药典上有规定的，按药典规定方法操作；如未规定则在第一次做生测试验时，多做一支阳性对照，作为培养基的灵敏度试验。
（3）2005年药品检验操作规程P316页讲到检定菌在4℃左右保存，我们认为不便操作，故还是要求在4-6℃之间保存。 P325页要求作微生物限度检查应有单独无菌室，每个无菌室应有独立的空气净化系统，企业可用通过全送全排、不回风来解决。P313页要求缓冲间和操作室设置紫外灭菌灯（2-2.5W/M3），还要求定期检查幅射强度，要求在操作面上达到40μW/cm2。我们认为此说法有待商榷，因为WHO在1992年对紫外线灭菌有明确规定：紫外线灭菌照射的高度小于2米，照射角度小于30 度，对需灭菌的对象照射时间应大于20分钟。生测的无菌室背景为万级，空气在无菌室停留的时间为3分钟，故本人认为，可以不设紫外灯。
4．留样观察
● 留样观察概述
1）．留样观察的重要性
留样观察是药品生产企业质量管理工作中的一项重要工作。通过留样观察可以对产品质量的稳定性作进一步的考察，为改进工艺，改进药品包装，确定药品贮存条件和运输条件，确定药品有效期，提供科学依据，同时也为药品在流通环节出现质量纠纷时提供可靠的依据。
2）．留样观察的分类
根据药品的性质和留样的目的，通常情况下，将留样观察分为一般留样和重点留样。
① 一般留样：是指每个品种，每个批次，都必须抽取一定数量的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有效期后一年的一种留样观察方法。
② 重点留样：是指对重点品种（新产品、个别质量指标易波动的产品、工艺条件不够成熟的产品），抽取连续3个批次的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有效期后一年的一种留样观察方法。
● 留样观察的测定
（1）留样观察产品要求
①用于留样观察的产品必须是经检验合格的产品；
②留样观察产品的包装应该是按市售包装或采用模拟包装；
③留样数量应能满足检验所需的数量；
A、一般留样的样品量：每个品种，每个批次取全检量的2倍。
B、重点留样的样品量：每个品种连续抽取三个批次，每个批次取样量为应该检验次数的全检量+1次全检量。
（2）留样观察产品检验
①一般留样：通常情况下，一般留样不作检验，必要时可仅作外观检查，并作好记录。
②重点留样重点留样应分别于：0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月、48月、60月进行检查。其中：0月、12月、24月、36月、48月、60月、及留样到期的最后一次考察。应作全项检查； 3月、6月、9月、18月只作部分主要项目的检查。B 部分主要检查项目可参考《中国药典》2005版二部“药物稳定性指导原则” 或由企业根据产品个别质量指标容易波动情况自定。
● 留样观察管理
1）．留样观察室的要求
① 留样观察室应设在阴凉、干燥、通风、避光的房间内；
② 室内配有温湿度计、排风、调温等设施；
③ 室内面积应与生产品种及生产规模相适应，并备有供样品存放的样品柜。
④ 留样观察室应根据药品的贮存条件分别设置；
A、常温留样观察室温度：<30℃（液体制剂不能低于0℃）相对湿度：45%—75%℃
B、阴凉留样观察室：温度：<20℃（液体制剂不能低于0℃），相对湿度：45%—75% C、特殊留样观察室，低温：2—8℃、15—20℃，冷处：2—10℃
2）．留样观察的管理
① 设专人负责管理；
② 严格按规定控制留样观察室的温湿度，每天作好温湿度记录；
③ 留样观察样品不得外借或转送他人；
④ 留样观察样品应保存至药品有效期后一年；
⑤ 过期留样产品要定期销毁，并作好销毁记录。
3）．留样观察相关记录
①留样观察产品登记表；
②留样观察台帐；
③留样观察温湿度记录；
④留样观察检验结果汇总表；
⑤到期留样观察产品销毁记录。
（三）质量部对实验室的管理
7503项质量管理部门是否履行制定检验部门相关管理办法和职责。QC实验室管理是认证企业的一个主要薄弱环节。
1、产品的内控质量标准问题
未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。而内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准应高于国家标准。
国家标准未能控制的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在内控标准中未给予增定。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一、二类有机溶剂，则必须在内控标准中给予控制。
2、检验的原始记录问题
检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。如缺仪器名称和编号、仪器的主要参数，对照品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度及校正值；实验时间、温湿度等。缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。记录不规范，数据不原始。如缺应有的恒重数据、空白数据；关键数据的涂改未盖校正章；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。计算公式和实验数据的处理有误。如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两分平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。
3、实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题
4、必须进行自校的仪器未进行自校测试。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。进行仪器分析测定时，未进行校正值的校正，如熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。
5、试液标签不规范。如按药典配制的试液，名称未采用药典所规定的名称；
A、溶液剂与固体剂名称混乱；
B、溶液剂不按药典配制时未能在名称上标明浓度；
C、试液标签上的名称与瓶内的溶液不符。
D、装试液的容器不符合规定。如碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶内，或内壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液应置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶内；不能用塑料瓶装用有机试剂配制的溶液等。试液容器的密封性差如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。
E、按药典的要求需临用新配制的试液未及时配制。临用新配是指当天使用当天配制。
E、试液的配制有误。如氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。
F、试剂、试液的储藏条件不当。如检查重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强氧化液体试剂无合适的防护、保护措施，如放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并置于试剂架底层。
G标化用基准试剂的处理不当。如标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在２７０～３００℃干燥恒重，却使用了最高允许温度为２５０℃的烘箱。标准滴定液标化操作不正确。如硫代硫酸钠标准滴定液的储备液贮存时间不到就进行标化；EDTA标准滴定液标化中使用的氧化锌未经800℃灼炽失重至恒重。
标准滴定液储藏不正确。如未放置于凉、暗处；容器的密封性差，未使用小口径的棕色磨口瓶，特别是一些易挥发的溶液，如碘、盐酸、溴、等标准滴定液；未按药典要求对一些应有防潮防二氧化碳的标准滴定液进行防护，如高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的装置。
对照品未按说明书要求储藏，菌种的传代不正确。培养基的储藏条件不符合要求。
4、稳定性考察中的问题
稳定性考察留样数量不足；稳定性考察的环境条件不符合要求；稳定性考察的项目不足，未按药典的稳定性指导原则进行。

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