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wms65352003银虫 (小有名气)
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慢性淋巴细胞白血病不同预后指标研究进展
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，多见于老年男性。在欧美国家，60~80岁人群CLL发病率高达20~30例/10万人口，亚洲国家发病率较低。尽管我国CLL发病率低于西方国家，但随着人口老龄化，CLL发病有逐年递增的趋势。CLL具有显著的临床异质性，中位生存时间为2~20年不等，这就要求血液病工作者寻找判断预后的指标。早期用于判断CLL预后的参数主要为：疾病临床分期（Rai/Binet分期）、外周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、骨髓浸润模式等。近年来，随着免疫学、细胞/分子遗传学及分子生物学的进展，CLL的预后因素研究进展迅速。 临床分期系统 临床上估计预后最早、最常用的方法是：Rai和Binet等根据淋巴系统受累范围及是否存在贫血、血小板减少而建立的临床分期系统。但是该分期系统存在缺陷，即在疾病发展过程中每一例处于同一期的患者都有异质性，因此不能预测疾病早期是否进展及进展的速度。 细胞/分子遗传学异常 仅20%的CLL患者可采用常规染色体显带技术（CC）检测到克隆性染色体异常。随着荧光原位杂交（FISH）及比较基因组杂交（CGH）技术的发展，约80%的CLL患者可检测到染色体异常，其中最常见的是del(13q14)、+12、11q-、del(17p13)及14q+，这些异常与预后关系密切。单纯del(13q14)常于Binet A期出现，预后同正常核型患者相似，若伴有其他染色体异常，则通常预后不佳；+12在不典型CLL中的发生率较高，常在疾病进展期或晚期出现，生存期短；约20%的CLL患者有11q-，发病年龄多较年轻，一般<55岁，且病程常表现为侵袭性；del(17p13)CLL患者的细胞形态多不典型（幼淋>10%），血清乳酸脱氢酶(LDH)水平增高，多处于疾病晚期，对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短；14q+常涉及14q32带，以t(11;14)和t(14;19)多见，前者可导致位于14q32的免疫球蛋白重链（IgH）与位于11q13的细胞周期蛋白（CCND1）并置，激活BCL-1基因，后者导致IgH与位于19q13的BCL-3并置，激活BCL-3基因，淋巴细胞形态不典型，疾病进展迅速，预后差。 CD38 CD38表达与CLL预后呈负相关。研究发现，CD38表达患者的疾病无进展生存期（PFS）明显缩短，对化疗药物反应差，病情进展迅速，完全缓解（CR）率低。CD38还是疾病侵袭性的一个重要标志，无论患者的临床分期如何，即使处于Rai 0期，CD38表达患者亦常具有明显的侵袭性。 ZAP-70 ZAP-70表达与CLL的预后相关，ZAP-70高表达CLL患者的中位生存期（MS）明显缩短。Schroers等将242例CLL患者分为ZAP-70+CD38+、ZAP-70-CD38-、ZAP-70+ CD38-或ZAP-70-CD38+三组，无瘤生存期（TFS）分别为30、130、43个月。经多因素分析发现，ZAP-70和CD38可作为独立的预后因素，且预后差的染色体改变（17p-、11q-、+12）多出现于ZAP-70+CD38+、ZAP-70+ CD38-或ZAP-70-CD38+两组；而13q14常提示预后较好，多出现于ZAP-70-CD38-组。 IgVH突变 IgVH基因突变是CLL患者一个最可靠的预后因素。无该基因突变的CLL患者易出现不典型细胞形态，病情多为晚期，即使采取多种方法进行积极治疗，患者的病情仍进展快速且生存期短；而有IgVH基因突变的患者多为典型成熟B细胞形态，病情多在早期，进展缓慢，生存期长。ZAP-70表达水平与IgVH基因突变状态也有很强的相关性。 其他 脂蛋白脂酶（LPL）表达同CLL预后相关。Oppezzo等发现,LPL可预测CLL患者的无病生存期（DFS）；Heinte等发现，LPL高表达患者的TFS和总生存期（OS）显著缩短，高表达者多伴有预后不良的染色体异常（p53缺失、11q-、+12），而在预后较好的染色体异常（13q-）患者中则表达水平较低。近来还发现其他一些与B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）预后相关的指标，如端粒酶逆转录酶（hTERT）阳性患者的OS均显著短于阴性者；端粒短患者的OS明显短于端粒长者；人类白细胞抗原G（HLA-G）表达阳性患者PFS明显短于阴性患者；Mcl-1基因启动子区域有6 bp或18 bp插入者较无插入者疾病进展迅速，对化疗反应差，OS短。 目前国内关于CLL预后指标的研究现状 我们选用D12Z3、D13S319、p53、ATM、IGHC和IGHV一组探针，应用FISH技术对104例初发CLL患者进行+12、del(13q14)、del(17p13)、del(11q23)和IgH基因易位检测。结果发现，del(17p13)和del(11q23)是患者预后不良的指标，而del(13q14)是预后较好的指标。应用多参数流式细胞技术检测71例B-CLL患者的ZAP-70和CD38表达情况。结果表明，ZAP-70的表达在整个病程中保持不变，可作为CLL一项有效的预后指标，尤其在疾病早期，对治疗方案的选择有一定的指导价值。CD38可作为B-CLL独立的预后指标，其变化与患者临床进展及转归密切相关。 [点评] CLL是一种好发于老年人的淋巴细胞恶性增殖性疾病。近年来随着我国人口老龄化及多种因素的影响，CLL患者似有增多趋势，但CLL是一异质性疾病。如何从众多的CLL患者中将一群病情进展迅速、侵袭性强、预后差的患者及时筛选出来，给予更积极的治疗，如氟达拉滨（福达华）等嘌呤类似物，以延长这些高危患者的生存期，是临床医师诊治CLL患者的一项重要任务。本文所述研究，尤其是国内关于CLL预后指标的研究现状值得广大血液病工作者了解、学习和应用，从而进一步提高我国CLL的诊治水平。 |
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