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wms65352003银虫 (小有名气)
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儿童骨髓增生异常综合征的诊断分型标准与治疗策略
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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理生理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常(dysplasia)和无效造血(ineffective hamatopoiesis)，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病(AML)的危险性很高[1]。儿童MDS是一种少见疾病，占儿童造血系统肿瘤的比例还不足5%，现有研究表明儿童MDS与成人有很大的不同，这两者是否是同一疾病实体，本质上是否相同，需要进一步研究[2-4]。 1．儿童MDS的诊断分型标准 2003年Hasle等[5]参照成人MDS 的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准（表1），并提出了儿童MDS的最低诊断标准，认为至少符合以下四项中的任何两项方可诊断为MDS: ①持续性不能解释的血细胞减少（中性粒细胞减少、血小板减少或贫血）；②至少二系有发育异常的形态学特征；③造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常；④原始细胞增高（≥５％）。 按FAB标准诊断的儿童难治性贫血（RA）患儿与成人RA患者相比具有以下几点主要区别[6]：①外周血贫血（Hb<100g/L）所占比例较低（46%），主要表现为中性粒细胞绝对值（ANC）减少（其中ANC<0.5×109/L比例为27%）和/或血小板数减低（<150×109/L比例为75%）；②骨髓增生减低比例较高（43%）；③粒细胞系统和巨核细胞系统发育异常的细胞形态学改变与疾病演进和预后无相关性。因此，采用RC的定义而非RA。RC的确诊，特别是无克隆性染色体核型异常患儿，有时显得较困难。首先需能除外感染、代谢性疾病、营养缺乏症、药物 表1 儿童骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病的诊断分类 Ⅰ 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 •幼年型粒单核细胞白血病（JMML） •慢性粒单核细胞白血病（CMML）（仅为继发性） •BCR-ABL阴性慢性粒细胞白血病（Ph- CML） Ⅱ Down综合征（DS）疾病 •短暂性异常髓系造血（TAM） •DS髓系白血病 Ⅲ 骨髓增生异常综合征（MDS） •难治性血细胞减少（RC）（外周血原始细胞<2%，骨髓原始细胞<5%） •难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）（外周血原始细胞2-19%，骨髓原始细胞5-19%） •转化中的RAEB（RAEB-T）（外周血或骨髓原始细胞20-29%） 治疗、Pearson 综合征等可引起骨髓发育异常形态学改变的疾病。其次，RC常较难与获得性再生障碍性贫血和先天性骨髓衰竭综合征进行鉴别诊断。因此，一般来说只有那些有克隆性染色体核型异常或骨髓高增生且外周血持续性不能解释的血细胞减少才可确诊RC。由于儿童按FAB标准诊断的难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞(RARS)极为罕见，因此，若符合RARS诊断标准的患儿归入RC。 在成人WHO MDS诊断分型标准中按骨髓原始粒细胞比例将RAEB再分为RAEB-Ⅰ（骨髓原始细胞5～9%）和RAEB-Ⅱ（骨髓原始细胞10～19%）两型，此外，将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型，但现有资料表明这并不适合儿童MDS。如果患者有原发性AML特有的染色体及其融合基因异常，如t(8;21)/AML1-ETO，t(15;17)/PML-RARα，Inv(16)/CBFβ-MYH11，t(9;11)/MLL-AF9等，不管原始细胞比例是多少均应诊断AML。对于那些骨髓原始细胞比例在20-30%的患儿，如无临床和儿童MDS特征性7号染色单体异常或前述原发性AML特征性染色体核型异常，应在2周后重复骨髓检查，如果骨髓原始细胞比例超过30%则诊断为AML，如果4周内骨髓原始细胞比例保持稳定则诊断为RAEB-t。 儿童继发性MDS主要见于先天性骨髓衰竭综合征（如Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman–Diamond综合征、Blackfan–Diamond贫血、家族性 MDS），其次还可以继发于放/化疗治疗和再生障碍性贫血等，这些继发性MDS的诊断分型标准同原发性MDS， 但应注明继发于何种情况。 2．儿童MDS的治疗策略 从MDS基金会组织的2004～2005国际MDS业务和治疗调查结果来看，目前国际上治疗成人MDS的趋势是对于大多数病程平稳、以现顽固性血细胞减少为主要表现，而基本上没有恶性表征的患者，特别是对于低危和高龄MDS患者，治疗目标应主要是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，支持治疗应是这些患者的主要甚至惟一治疗手段。但对于儿童MDS该治疗策略可能仅适用极少部分那些无7号染色单体或复杂染色体核型异常、且非输血依赖性和无由中性粒细胞减少导致高感染风险的RC患儿。采取该治疗策略的患儿应定期检测骨髓变化，一旦出现疾病进展证据，有条件应进行造血干细胞移植（SCT）。 绝大部分儿童MDS应将SCT作为首选治疗。那些有7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS（RAEB和RAEB-t）应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT，如果疾病进展可考虑单倍体SCT，现有资料表明这些患者在移植前是否接受强化疗及骨髓原始粒细胞的比例对患者移植后生存率和复发率并无影响。干细胞来源可用骨髓干细胞或外周血干细胞，预处理方案常采用以白硝胺为基础的方案（如EWOG-MDS 98临床试验采用白硝胺 16 mg/kg, 环磷酰胺120 mg/kg, 马法兰140 mg/m2），移植物抗宿主病（GVHD）预防采用HLA匹配的同胞供体SCT常单用环胞霉素，其他SCT常用环胞霉素+甲胺喋啉+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合方案。同胞供体和无关供体SCT的移植相关死亡率分别约为15%和25%、5年无病生存率约分别为60%和40%，5年复发率约30%，同胞供体和无关供体SCT无显著性差异。 药物治疗，如免疫抑制药（环孢霉素、ATG）和DNA甲基化酶抑制药[5-氮杂胞苷（azacytidine，5AC）和地汐他滨（decitabine，DAC）]，除有ATG治疗儿童MDS的小系列报道外，其他药物极少有用于儿童MDS的研究报道。 3．结语 关于儿童MDS的诊断分型和治疗策略尽管取得了一些共识，但还存在以下主要问题：①是否有除染色体核型以外的有助于RC早期诊断的其他分子遗传学诊断标志；②是否应将RAEB进一步细分为RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ；③骨髓原始细胞比例在20～30%的患儿，如何早期鉴别是MDS还是原发性AML以便采用相应的治疗策略；④国际预后积分系统（IPSS）[7]是成人MDS治疗策略制定的主要依据，但该系统并不适合儿童MDS[8]，是否有适合儿童MDS的相应预后积分系统。 |
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