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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍（八）
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目前的抗病毒治疗不能根除CHB患者体内的HBV，长期治疗的效果受限。因此，在开始治疗前认真考虑患者年龄、肝病严重程度、应答可能性，以及潜在的不良事件等是必须的。若近期有肝病相关发病率和死亡率增加的风险，且估计持续治疗期间获得维持病毒抑制（maintained viral suppression）的可能性较大时，应考虑给予抗病毒治疗。若在可以预见的将来（10～20年）存在肝病相关发病率和死亡率增加的风险，且估计在实施有确定疗程的治疗方案后获得持久病毒抑制（sustained viral suppression）的可能性较大时，也应考虑给予抗病毒治疗。若在20年内并不存在肝病相关发病率和死亡率增加的风险，并且估计在实施有确定疗程的治疗方案后获得持久病毒抑制的可能性较小时，不建议进行治疗。由于慢性HBV感染的病情具有波动性，因此肝病相关发病率和死亡率增加的风险以及产生应答的可能性将随慢性HBV感染进程的不同而有差别，故而密切监测对于风险评估是十分重要的。 究竟选用何种药物作为一线治疗，需综合考虑药物特点及患者具体情况等多种因素。虽然PegIFNα与普通IFNα相比并无疗效上的本质差别，但由于使用相对方便，因此有取代普通IFNα的趋势。LAM和LdT耐药率高，除非是用于短期治疗，否则不宜优先用于长期治疗方案。TDF的安全性特点与ADV相似，而其对HBV野生株及LAM耐药突变株的抗病毒作用与ADV相当甚或优于ADV。联合治疗看似合乎逻辑，但迄今为止尚未发现某种联合治疗方案明显优于单药治疗。 IFNα治疗时，应每4w检查外周血细胞计数和肝功能，每12w检查促甲状腺激素（TSH）和HBV DNA水平，治疗前HBeAg(＋)者尚需每24w复查是否发生HBeAg/抗-HBe血清学转换。在疗程结束后24w内，尚应每12w对上述各种指标进行复查。核苷（酸）类似物治疗时，应每12w监测肝功能，每12～24w复查HBV DNA，治疗前HBeAg(＋)者在治疗期间尚需每24w检查是否发生HBeAg/抗-HBe血清学转换。接受ADV或TDF治疗者，尚需每12w检查血清肌酐。对于HBeAg(－)且PCR法检测HBV DNA持续阴性的患者，应每6～12个月复查HBsAg变化情况。 2．主要建议 建议-15：①HBeAg(＋)、ALT＞2 ULN或肝活检显示存在中或重度肝炎、HBV DNA＞20,000 IU/ml的患者应接受抗病毒治疗（Ⅰ）。其中代偿性肝病患者在开始治疗前首先应当观察3～6个月，以判断是否发生自发性HBeAg血清学转换（Ⅱ-2）；若患者出现黄疸及ALT明显升高（肝炎发作），则应立即开始治疗（Ⅲ）。初始治疗可选用已获批准的6种药物中的任何一种，即普通IFNα、PegIFNα、LAM、ADV、ETV或LdT，但首选PegIFNα、ADV或ETV（Ⅰ）。②HBeAg(＋)、ALT持续正常或轻微升高（＜2 ULN）的患者，一般不需要进行抗病毒治疗（Ⅰ）。但对于病情波动或ALT轻微升高，特别是年龄＞40岁的患者，应进行肝活检（Ⅱ-3）。若肝活检证实存在中度或重度坏死性炎症，或显著肝纤维化，则应给予抗病毒治疗（Ⅰ）。③儿童HBeAg(＋)患者，若ALT＞2 ULN并且持续6个月以上，应给予抗病毒治疗（Ⅰ）；初始治疗可选用IFNα或LAM。 建议-16：HBeAg(－)、HBV DNA＞20,000 IU/ml、ALT＞2 ULN的患者应抗病毒治疗（Ⅰ）。若HBV DNA水平较低（2,000～20,000 IU/ml）、ALT正常临界或轻微升高，则应进行肝活检（Ⅱ-2）。若肝活检证实存在中度或重度坏死性炎症，或显著肝纤维化，则应给予抗病毒治疗（Ⅰ）。初始治疗可选用6种已批准的药物中的任意一种，包括普通IFNα和LAM（Ⅱ-1），但考虑到需要长期治疗，故宜首选PegIFNα、ADV或ETV（Ⅰ）。 建议-17：原先普通IFNα或PegIFNα治疗无应答的患者，若符合上述核苷（酸）类似物治疗标准，可给予这类药物进行再治（Ⅰ）。 建议-18：未能获得初步应答的患者（核苷或核苷酸类似物治疗6个月以上，但HBV DNA下降幅度＜2 log10），应改用另一种药物进行治疗（Ⅲ）。 建议-19：在核苷（酸）类似物治疗期间出现突破感染（breakthrough infection）的患者，①首先应了解服药顺应性，对于长期脱落治疗的患者可重新开始治疗（Ⅲ）。②其次应尽可能检测耐药突变，以区分原发性无应答（primary non-response）和突破感染，并进一步了解曾经接受过一种以上核苷（酸）类治疗的患者是否存在多药耐药（Ⅲ）。③所有出现病毒学突破的患者，均应给予拯救性治疗（Ⅱ-2）。④对于没有明确治疗指征、继续处于代偿性肝病状态的患者，可以考虑撤除治疗，但必须接受密切监测，一旦发生严重的肝炎发作应及时再治疗（Ⅲ）。抗病毒耐药HBV感染的处理见表11。 表11 抗病毒耐药HBV感染的处理建议 预 防 ①避免不必要的治疗 ②初始治疗使用抗病毒活性高、耐药率低的药物, 或联合用药 ③对于原发性无应答的患者, 换用另一种治疗方法 监 控 ①治疗期间每3～6个月复查血清HBV DNA (PCR法) ②出现病毒学突破的患者首先核实患者的服药顺应性 ③进行基因型耐药突变检测, 确证存在抗病毒耐药突变 治 疗 ①LAM耐药：①加用ADV或TDF; 或②停用LAM, 改用Truvada*^; 或③停用LAM, 改用ETV# ②ADV耐药：①加用LAM#; 或②停用ADV, 改用Truvada*^; 或③转换为ETV或加用ETV#^ ③ETV耐药：转换为ADV或TDF, 或加用ADV或TDF^ ④LdT耐药+：①加用ADV或TDF; 或②停用LdT, 改用Truvada; 或③停用LdT, 改用ETV# *每片含FTC 200mg及TDF 300 mg。^应用经验主要来自HIV/HBV同时感染者, 尚缺乏在无HIV感染者中的应用经验。# 预先存在的LAM或LdT突变将增加ETV的耐药突变风险; ETV的病毒抑制持久性尚不清楚, 尤其是在已发生LAM耐药的患者。 +尚无临床资料可供参考。 建议-20：关于LAM或LdT耐药HBV感染者的治疗，①若拟应用ADV，则应不确定限期继续使用LAM（Ⅱ-3）或LdT（Ⅲ），以降低转变治疗方法后肝炎发作的风险，减少发生ADV耐药的危险。②若拟选用ETV，则应停用LAM（Ⅱ-3）或LdT（Ⅲ），因为LAM或LdT突变株的持续存在将增加发生ETV耐药的风险。 建议-21：关于ADV耐药HBV感染者的治疗，①若此前未使用过其他核苷（酸）类似物，则可加用LAM或ETV（Ⅲ）。②若此前已存在LAM耐药并已停用LAM而改用ADV，则可再次加用LAM，但联合用药应答的持久性尚不清楚，且有报道LAM耐药突变株可再次出现（Ⅱ-2）。 建议-22：关于ETV耐药HBV感染者的治疗，可改用或加用ADV（Ⅱ-3）。体外试验证实ADV有抗ETV耐药株的活性，但尚缺乏相关临床资料。 建议-23：对代偿期肝硬化患者，若ALT＞2 ULN，或虽然ALT正常或稍高但HBV DNA水平＞2,000 IU/ml，应考虑抗病毒治疗（Ⅱ-2）。对代偿期肝硬化患者最好给予核苷（酸）类似物治疗，因为IFNα引起肝炎发作和肝功能失代偿的风险较高。长期治疗首选ADV或ETV（Ⅱ-3）。 建议-24：对于失代偿性肝硬化患者，应立即选用抑制病毒速度快、耐药风险低的核苷（酸）类似物进行治疗（Ⅱ-1）。①初始治疗可选用LAM或ADV，但最好两者联合应用以减少耐药风险和获得更快的病毒抑制（Ⅱ-2）。LdT也许可以代替LAM，但目前缺乏LdT治疗失代偿性肝硬化的安全性和疗效资料。②ETV可能是这种情况下一种合适的治疗选择，但目前也缺乏治疗失代偿性肝硬化的安全性和疗效资料（Ⅲ）。③有关治疗应当与肝脏移植中心协调进行（Ⅲ）。④不应选用普通IFNα或PegIFNα进行治疗（Ⅱ-3）。 建议-25：对于无症状HBsAg携带者，无需给予抗病毒治疗，但应当进行密切监测（Ⅱ-2）。 建议-26～30：普通IFNα或PegIFNα （Ⅰ，Ⅱ-2），以及LAM、ADV、ETV、LdT（Ⅰ）的剂量及用法请参见“抗病毒药物”部分。 建议-31：关于核苷（酸）类似物的治疗时间，①HBeAg(＋) CHB应治疗至出现HBeAg/抗-HBe血清学转换后再巩固治疗至少6个月（Ⅰ）。停止治疗后必须密切监测复发情况（Ⅰ）。②HBeAg(－) CHB应治疗至出现HBsAg清除（Ⅰ）。③代偿期肝硬化患者应接受长期治疗，停药标准比照HBeAg(＋)和HBeAg(－) CHB患者的治疗；停药后必须强制监测病毒复发和肝炎发作情况（Ⅱ-3）。④失代偿期肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎再发的患者，应终生治疗（Ⅱ-3）。 七、特殊HBV感染人群 （一）HBV和HCV同时感染 目前尚缺乏有关HBV/HCV同时感染（coinfection）的抗病毒治疗资料，因此尚难对这种情况下的抗病毒治疗作出合理建议。有两项研究显示，应用普通IFNα和利巴韦林（病毒唑）治疗单纯HCV感染者和HCV/HBV同时感染者，针对HCV的持久病毒学应答并无明显差别；但有报道称某些HCV/HBV同时感染者的血清HBV DNA水平在初期下降后出现反弹，治疗前检测不出HBV DNA的患者可出现HBV复制的再激活。 （二）HBV和HDV同时感染 这类患者的初级治疗终点（primary endpoint）是HDV复制的抑制，因为此时常可获得ALT水平的复常和肝组织坏死性炎症的减轻。惟一被批准用于治疗慢性丁型肝炎（CHD）的药物是IFNα。有研究显示，IFNα用法为9 MU每周3次所获得的病毒学应答、生化学应答及组织学应答均优于3 MU每周3次，也优于安慰剂对照组。虽然大多数病人出现病毒复发，但接受大剂量IFNα治疗的患者，其肝组织学的改善可在治疗结束后维持10年之久。最近两项研究支持使用PegIFNα治疗CHD患者，其中一项研究发现在PegIFNα的基础上加用利巴韦林并不能改善应答状况。另有研究对少数CHD患者应用LAM进行治疗，未能发现可有效抑制HDV复制。综上所述，对CHD而言目前最有效的治疗方案是大剂量IFNα（9 MU每周3次）或PegIFNα治疗1年，可获长期疗效收益。 （三）HBV和HIV同时感染 1．概 述 临床研究显示，普通IFNα治疗HBV/HIV同时感染者所获得的应答率低于单纯HBV感染者，平均CD4＋T细胞计数趋向于在有应答者高于无应答者。据估计PegIFNα的疗效可能与普通IFNα相似或略高。 LAM、FTC及TDF等药物既具有抗HIV活性，又具有抗HBV活性。然而，HBV/HIV同时感染者在LAM治疗4年后90%的患者对LAM产生耐药。在HBV/HIV同时感染者，TDF联合LAM或FTC是高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）常用的组方。TDF能有效抑制对LAM耐药的HBV毒株，与LAM联合使用时似能降低LAM耐药率。 ADV批准用于抗HBV治疗的剂量是10 mg/d，但这种剂量对HIV的作用甚微。一些小型研究应用ADV 10mg/d治疗HBV/HIV同时感染者144w，迄今为止尚未发现可诱导HIV对ADV耐药。ETV没有抗HIV活性。LdT也没有抗HIV活性，但不应用来治疗HBV/HIV同时感染者，因为LdT易于诱导HBV YMDD基序区发生rtM204I突变。 不少HARRT方案均包含具有抗HBV活性的药物，因此在计划进行抗HBV治疗时应当考虑是否正在或计划进行抗HIV治疗。对无需进行HARRT治疗的HBeAg(＋)患者，或使用不包含抗HBV药物的HARRT方案已良好控制HIV感染的患者，PegIFNα可作为一线抗HBV治疗选择，因为它有确定的疗程，但ADV或ETV在这些情况下亦可使用。一般认为，CD4＋T细胞计数＞500/μl时可给予IFNα治疗；CD4＋T细胞计数低于此值，或为HBeAg(－)时，可选用ADV或ETV。最后，HBeAg(－)患者若需在以后给予HARRT方案，则开始HARRT方案的时间可能宜早。 对计划给予HARRT方案治疗的HBV/HIV同时感染者，最好能选用一种或一种以上具有抗HBV活性的药物，许多专家建议使用两种抗HBV药物，但另一些专家认为在HBV DNA水平较低的患者使用一种具有抗HBV活性的药物即可。对刚开始HARRT治疗的肝硬化患者，考虑到在免疫重建后有出现显著肝炎发作的风险，故最好选择两种抗HBV药物进行治疗。在已开始HARRT治疗并已证实存在LAM耐药的患者，通常首选加用TDF，但也可可加用ADV。 2．主要建议 建议-32：HBV/HIV同时感染者若符合CHB诊断标准，应给予抗HBV治疗（Ⅲ）。ALT波动或轻度升高（1～2 ULN）时，应考虑进行肝活检（Ⅱ-3）。 建议-33：未进行HARRT治疗并且在不久的将来也不需进行HARRT治疗的患者，应选用不针对HIV的药物进行抗HBV治疗，例如PegIFNα、ADV或ETV。虽然LdT无抗HIV活性，但在HBV/HIV同时感染者应避免使用（Ⅱ-3）。 建议-34：对于计划同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应选用对这两种病毒均有效的药物。LAM＋TDF或FTC＋TDF是首选方案（Ⅱ-3）。 建议-35：对已经开始接受HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗HBV药物，可选用PegIFNα、ADV或ETV进行抗HBV治疗（Ⅱ-3）。 建议-36：对LAM耐药的HBV/HIV同时感染者，应加用TDF或ADV进行抗HBV治疗。 建议-37：停止抗HBV治疗后有可能出现肝炎发作，尤其是在未出现HBeA血清学转换者。因此，若需更改HARRT方案，不应在未使用另一种抗HBV药物进行替代前停用具有抗HBV活性的药物，除非患者已获得HBeA血清学转换并接受了足够时间的巩固治疗（Ⅱ-3）。 八、接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV携带者的预防性抗病毒治疗 （一）概 述 据报道，接受免疫抑制治疗或癌症化疗的HBV携带者，约20%～50%可出现HBV复制再激活及血清HBV DNA和ALT水平升高。大多数情况下，肝炎的发作是无症状性的，但也可以出现黄疸、肝功能失代偿甚至死亡。当化疗方案中包含糖皮质激素时，更容易出现HBV复制的再激活。此外，HBV的再激活也可见于接受经动脉栓塞性化疗的HBsAg(＋)的HCC患者，接受利妥昔单抗（Rituximab）免疫抑制治疗的淋巴瘤患者，接受英夫利昔单抗（Infliximab）及其他抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗的类风湿性关节炎或炎症性肠病患者。若干临床研究显示，以LAM进行预防性抗HBV治疗，可以减少HBV再激活的几率，减轻相关肝炎发作的严重程度，降低病死率。据报道化疗前血清HBV DNA水平高的患者在撤除LAM后可出现病毒复发，因此在细胞毒性化疗前HBsAg(＋)且HBV DNA＞2,000 IU/ml的患者，抗病毒治疗应持续至与普通CHB患者抗病毒治疗相同的终点。 一项小型研究显示，大多数HBsAg(＋)的肾移植患者血清HBV DNA水平升高，需要给予LAM治疗。ADV和ETV也可应用，尤其是在预计需要治疗12个月以上者。总之，在这种情况下首选LAM和ETV，因为它们起效快，病毒水平下降幅度大，没有肾毒性。但IFNα不宜在这种情况下使用，因为有导致骨髓抑制和肝炎发作的风险。 HBV的再激活也有可能发生于HBsAg(－)、抗-HBs(＋)、抗-HBc(＋)，或单项抗-HBc(＋)的患者，但比较罕见。对这类患者如何进行常规预防性抗病毒治疗，目前尚无充分的信息可资参考。 （二）主要建议 建议-38：有HBV感染高风险的患者，在接受化疗或免疫抑制治疗前应检测HBsAg（Ⅱ-3）。 建议-39：在癌症化疗或有明确疗程的免疫抑制治疗的起始阶段，即应开始对HBV携带者进行预防性抗HBV治疗。①基线HBV DNA＜2,000 IU/ml的患者，应当在化疗或免疫抑制治疗结束后继续抗HBV治疗6个月（Ⅲ）。②基线HBV DNA＞2,000 IU/ml的患者，抗病毒治疗应持续至有免疫功能的CHB患者的相应治疗终点。③若预计抗病毒疗程较短（≤12个月），可选用LAM（Ⅰ）或LdT（Ⅲ）。④若预计需要长期抗HBV治疗，则首选ADV或ETV；ETV较ADV起效更快，可能尤其适合在接受化疗或免疫抑制治疗的HBV感染者中使用（Ⅲ）。⑤鉴于IFNα存在骨髓抑制之虞，因此在接受化疗或免疫抑制治疗的HBV感染者中应当避免使用。 九、有症状的急性乙型肝炎 （一）概 述 对有症状的急性乙型肝炎（AHB）一般不必进行抗病毒治疗，因为95%以上免疫功能健全的成人可自AHB自然康复。少数病例研究提示，对于病情严重的AHB或暴发性乙型肝炎（fulminant hepatitis B，FHB），LAM可改善生存率。有限的资料显示，应用IFNα进行抗病毒治疗，并未改善AHB进展为慢性HBV感染的几率，因为所有研究对象的HBV感染均得以康复。 许多FHB患者最终需要接受肝移植治疗，这类患者是否适合核苷（酸）类似物治疗颇值得争论。在2006年的NIH HBV会议上，建议对病程延长的严重AHB（INR延长及深度黄疸持续时间超过4w）患者给予核苷（酸）类似物治疗；除外需要进行肝移植的情况，这类患者的抗病毒疗程一般不会过久，因此LAM或LdT是比较合理的选择，因为这两者安全性好，抑制HBV DNA速度快。也可使用ETV，但不宜使用ADV，因为ADV起效较慢且有潜在的肾毒性。由于IFNα有多种副作用且可能加重肝炎病情，因此这种情况下应列为使用禁忌症。 （二）主要建议 建议-40：仅对FHB或病程延长的严重AHB可给予抗病毒治疗（Ⅲ）。 建议-41：对这类患者首选LAM、LdT或ETV抗病毒治疗（Ⅱ-3）。①治疗应持续至HBsAg被清除，但接受肝移植的患者抗病毒疗程尚不确定。②禁用IFNα（Ⅲ）。 |
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