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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍(七)
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6．替比夫定（Telbivudine，LdT；商品名Tyzeka） LdT是L-脱氧胸腺嘧啶核苷（L-deoxythymidine）的缩写，是一种L-核苷类似物，有强大的抗HBV活性。临床验证显示LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药率亦较高，并且与LAM存在交叉耐药突变。因此，单用LdT治疗CHB的价值有限。 【对不同类型患者的疗效】 （1）HBeAg(＋) CHB患者（见表6） 包含921例HBeAg(＋) CHB患者的Ⅲ期临床验证显示，LdT在多个方面的应答状况显著优于LAM，PCR法HBV DNA转阴率在治疗1年时分别为60%及40%，治疗2年时分别为54%和38%；ALT复常率在第1年分别为77%和75%（无显著差别），但第2年分别为67%和61%。HBeAg转阴率在两组相差不大，第1年分别为26%和23%，第2年分别为34%和29%。 （2）HBeAg(－) CHB患者（见表7） 包含446例HBeAg(－) CHB患者的Ⅲ期临床验证显示，LdT在多个方面的应答状况显著优于LAM，PCR法HBV DNA转阴率在治疗1年时分别为88%及71%，治疗2年时分别为79%和53%；ALT复常率在第1年分别为74%和79%（无显著差别），但第2年分别为75%和67%（P＜0.05）。 【耐药情况】 LdT可在HBV逆转录酶YMDD基序区选择出4种突变。迄今为止，在LdT治疗的患者中只发现rtM204I突变，而未发现rtM204V突变。虽然LdT的耐药率较LAM低，但在治疗1年后耐药已经实质性存在，并且耐药率呈指数性迅速上升。Ⅲ期临床验证显示，LdT治疗1年和2年后的基因型耐药率，在HBeAg(＋) CHB患者分别为4.4%及21.6%，在HBeAg(－) CHB患者分别为2.7%及8.6%；而LAM对应的数据为9.1%及35%，9.8%及21.9%。该研究中LAM的耐药突变率低于其他临床研究，可能与只对发生病毒学突破的患者进行耐药突变检测，以及所用检测方法（直接测序）的灵敏度不够有关。 【治疗方案】 一般成人患者的推荐剂量为600 mg，口服，1/d。应注意对血清肌酐清除率＜50 ml/min的患者进行剂量调整（见表8）。 【应答预测因素】 初步资料显示，治疗第24w的病毒学应答是第96w病毒学应答、生化学应答以及耐药率的最重要的预测因素。然而，即使在第24w通过PCR方法不能检测出血清HBV DNA，第96w仍有4%的患者出现LdT耐药。 【不良事件】 患者对LdT的依从性良好，其安全性特点与LAM相似。 7．恩曲他滨（Emtricitabine，Emtriva，FTC） FTC是HIV和HBV复制强有力的抑制剂。批准用于抗HIV治疗的Emtriva是只含FTC单一成分的制剂，而Truvada是FTC和替诺福韦的复方制剂。FTC的结构与LAM相似，因此诱导同样的突变株。有一项研究包含248例CHB患者，其中63%为HBeAg(＋)。对其中一部分患者给予FTC 200 mg/d，其余给予安慰剂。治疗48w的结果显示，FTC治疗组多个方面的应答均显著优于对照组，组织学改善率分别为62%和25%，病毒学应答率（PCR检测HBV DNA为阴性）分别为54%和2%，生化学应答率分别为65%和25%；但两组的HBeAg血清学转换率无差别，均为12%。13%的患者在YMDD基序区检测到了FTC相关耐药突变。 8．替诺福韦（Tenofovir，Viread，TDF） 替诺福韦（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是一种核苷类似物。批准用于抗HIV治疗的纯TDF制剂商品名为Viread，而TDF与FTC组成的复方制剂则称为Truvada。TDF的结构与ADV相似。体外试验显示TDF与ADV是等效的。由于TDF的肾毒性似乎比ADV小，因此批准使用的治疗剂量为300 mg/d，远远高于ADV的10 mg/d，这可能是TDF在临床上抗病毒效应更强的原因。 回顾有关HIV/HBV同时感染者接受TDF抗病毒治疗的资料，显示TDF能显著降低血清HBV DNA水平。数项研究，包括一项含52例HIV/HBV同时感染者的前瞻性研究，发现TDF引起HBV DNA水平下降的程度优于ADV。在无HIV感染、对LAM耐药的CHB患者中也观察到类似现象。另外有一些病例报告显示，获得病毒学应答的患者在由TDF转换为ADV治疗后出现了病毒学反弹，而病毒抑制不充分的患者在由ADV转换为TDF治疗后可获进一步的病毒减少。TDF的依从性一般是良好的，但有极少数报道称可引起凡科尼综合征（Fanconi syndrome）和肾功能不全。 9．克来夫定（Clevudine，LFMAU） 克来夫定(Clevudine)的化学名为2’-氟-5-甲基-β-阿糖呋喃糖尿嘧啶核苷（2’-fluoro-5-methyl- beta-L-arabinofuranosyl uracil，LFMAU），是一种尿嘧啶核苷类似物，在体外试验及动物模型中显示具有抗HBV活性。临床试验显示，LFMAU 30 mg/d连服24w的依从性良好；在治疗结束时，59%的HBeAg(＋)患者和92%的HBeAg(－)患者血清中HBV DNA为阴性（PCR法）。LFMAU的一个独特特点是病毒抑制的持久性，某些患者在LFMAU撤除后，病毒持续抑制可达24w以上。然而，LFMAU与对照组相比同样不能有效提高HBeAg血清学转换率，并且体外试验显示LFMAU可诱导HBV逆转录酶YMDD基序区发生突变。 10．胸腺肽（Thymosin） 胸腺肽是胸腺来源的多肽，能刺激T细胞的功能。临床试验显示患者对胸腺肽的依从性良好，但关于其治疗效果的研究多相冲突。 （四）联合治疗 已证实在抗HIV和抗HCV治疗时，联合治疗较单一治疗更为有效。联合治疗潜在的好处是获得抗病毒效应的叠加或协同，减少或延迟耐药的出现。潜在的不利因素是增加医疗费用，增加毒性，以及药物间的相互作用。目前已对多种不同的抗HBV联合治疗方式进行了评估，但发现在诱导持久应答方面没有任何一种联合治疗方式明显优于单一治疗。虽然研究显示数种联合治疗方式可减少LAM耐药率，但对于单一使用时耐药率本来就很低的药物而言，并无资料证明联合用药能进一步减少耐药率。 1．普通IFNα或PegIFNα与LAM联合应用 【初治患者】 有5项大型试验（4项应用PegIFNα，1项应用普通IFNα；4项在HBeAg阳性患者中进行，1项在HBeAg阴性患者中进行）对IFNα/LAM联合治疗与LAM或IFNα单独治疗的效果进行了比较。所有研究均发现，与LAM单独治疗相比，联合治疗期间可获得更显著的病毒抑制，停止治疗后可获得更高的持久病毒抑制率。而与IFNα单独治疗相比，联合治疗在疗程结束后并未发现更理想的持久病毒学应答。另一方面，虽然LAM耐药率在联合治疗组显著低于LAM单独治疗组，但与IFNα单独治疗组（未发现LAM耐药）相比，毕竟仍然存在低水平的LAM耐药率。 【对普通IFNα无应答的患者】 对这类患者，以IFNα/LAM联合应用进行再治并不比单独应用LAM进行再治更为有效。 2．LAM和ADV联合应用 【核苷（酸）类似物初治的患者】 一项临床试验将115例患者随机分为ADV/LAM联合治疗组和LAM单独治疗组。第52w时，两组病例在HBV DNA抑制、ALT复常及HBeAg转阴方面均无明显差别。第104w的两组病例的相关结果仍具有可比性。血清HBV DNA测不出的比例分别为14%和26%，ALT复常率分别为41%和47%，HBeAg血清学转换率分别为20%和13%。YMDD基序区的基因型耐药突变率在联合治疗组和LAM单独治疗组分别为15%和43%；联合治疗组的耐药突变虽然相对少见，但确实是存在的。这些资料提示，初始直接以LAM和ADV联合治疗，并不能产生累加或协同抗病毒治疗效应，也并不能完全预防LAM耐药的发生。 【LAM耐药的患者】 一项在代偿性肝病患者中进行的小型研究显示，对于LAM耐药的患者，在降低血清HBV DNA水平方面，ADV和LAM联合治疗并不优于ADV单独治疗。但是，联合治疗组在治疗过渡期期出现肝炎发作的情况相对较少。新近有资料显示，在加用ADV的基础上继续使用LAM有助于减少对ADV的耐药率。越来越多的资料表明，发生LAM耐药后，ADV/LAM联合治疗优于ADV单独治疗。 3．LAM和LdT联合应用 有一项研究显示，联合使用LAM和LdT治疗以核苷（酸）类似物进行初治的HBeAg(＋) CHB患者，所有应答参数均次于LdT单独应用。 |
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