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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍（六）
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【对不同类型患者的疗效】 （1）HBeAg(＋) CHB患者（见表6） 一项Ⅲ期临床试验将515例患者随机分为ADV 30mg、10mg及安慰剂对照组，治疗48w。其组织学应答率分别为59%、53%及25%，两ADV治疗组的效果均显著优于安慰剂组（P＜0.001）；HBeAg血清学转换率分别为14%、12%及6%（P＝0.011，0.049）；血清HBV DNA水平分别平均下降4.8、3.5及0.6 log10拷贝/ml；ALT复常率分别为55%、48%及16%（P＜0.001）。三组的不良反应相似，但ADV 30mg组有8%的患者出现肾毒性（在两个连续的时间点检测血清肌酐较基线上升＞0.5 mg/ml）。可见，ADV治疗1年对HBeAg(＋)患者多有裨益，以10mg/d疗法的风险/收益比最佳。治疗第2和3年，HBeAg的血清学转换率有累积增加。但另一些研究报道，约20%～50%的患者对ADV 10mg/d表现为“原发性无应答（primary non-response）”，提示这种剂量可能并非最佳。 （2）HBeAg(－) CHB患者（见表7） 一项Ⅲ期临床试验将184例患者按2:1随机分为ADV 10mg/d组和安慰剂对照组。治疗48w时，治疗组的应答率显著高于安慰剂组，组织学应答率分别为64%和33%（P＜0.001），ALT复常率分别为72%和29%（P＜0.001），PCR法检测HBV DNA阴性率分别为51%和0%（P＜0.001）。在第2年，第1年接受ADV治疗的患者被随机分为2组，一组继续接受ADV治疗，另一组给予安慰剂处理。在第96w，继续接受ADV治疗组的HBV DNA阴性率升至71%，而在终止ADV治疗组（安慰剂组）为8%。另一项研究显示，ADV连续治疗4年（55例）和5年（70例），血清HBV DNA的转阴率分别为65%和67%，ALT的复常率分别为70%和69%。 （3）儿童患者 有关临床验证正在进行中。 （4）失代偿期肝硬化患者 尚无初始即应用ADV治疗失代偿期肝硬化的资料。 （5）对LAM耐药的患者 a．失代偿期肝硬化和肝移植患者：有一项同情使用（compassionate use）研究包含了128例失代偿期肝硬化患者及196例肝移植后乙型肝炎再发（recurrent）的患者，加用ADV可使血清HBV DNA水平较原先下降3～4 log10，并在整个治疗过程中得以维持。在完成48w疗程的的肝移植前及肝移植后患者中，各有81%及34%经PCR检测血清HBV DNA阴性；ALT复常率分别为76%和49%；1年生存率分别为84%和93%；肝移植前的患者90%获得Child-Turcotte-Pugh评分改善。对226例肝移植前的患者的随访资料显示，在ADV治疗96w的患者中，65%维持了病毒抑制，Child-Turcotte-Pugh及终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分均获改善。 b．代偿期肝病患者：一项控制性研究（pilot study）显示ADV/LAM联用与ADV单用治疗LAM耐药的CHB患者，HBV DNA的抑制及ALT的复常情况均无明显差别，但终止LAM治疗者在单用ADV治疗的首3个月更易出现ALT发作性升高。此外，新近资料显示，对于LAM耐药的患者，单用ADV与ADV/LAM联用相比，前者更易发生ADV耐药。 c．HIV/HBV同时感染的患者：有资料显示，对于抗HIV治疗方案中包含LAM 150 mg每日2次的HIV/HBV同时感染者及LAM耐药突变者，加用ADV仍可有效抑制HBV DNA。 【应答持久性及长期后果】 有一项研究对76例HBeAg(＋) CHB患者应用ADV治疗平均80w（30～193w），治疗结束后随访平均52w（5～125w），结果显示92%（69/76）的患者可维持HBeAg血清学转换。这一较高的持久HBeAg血清学转换率不仅与ADV的长疗程（平均80w）有关，更重要的是在出现HBeAg血清学转换后继续巩固治疗了较长时间（平均41w）。在HBeAg(－) CHB患者，ADV治疗1年并终止治疗后，持久病毒抑制率仅约8%。持续治疗5年的患者，绝大多数能维持应答，但在第1年后其应答仅有极微小的增加。ADV持续治疗4～5年，HBsAg的转阴率约为5%。此外，长期治疗可使纤维化积分下降；但约2%的患者仍然发生了HCC，提示长期的抗病毒治疗并不能完全预防HCC的发生。 【耐药情况】 与LAM相比，ADV耐药出现较慢。Ⅲ期临床试验显示ADV治疗第1年内没有发现耐药突变株。与ADV相关的耐药突变主要是rtN236T和rtA181V/T。有资料显示， ADV（其中包括联合应用ADV/LAM）治疗LAM耐药，第192w的累积ADV耐药率约为15%。在HBeAg(－) CHB患者中进行的Ⅲ期临床试验显示，ADV的基因型耐药在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。新近应用更敏感的检测方法显示，在ADV治疗1年后可检测到耐药突变，治疗2年后的基因型耐药率超过20%；这些研究中，ADV耐药主要见于因LAM耐药而改为ADV单独治疗者。 体外试验显示，耐药突变仅使对ADV的敏感性下降3～15倍。然而，临床验证资料发现耐药突变可导致病毒反弹、肝炎发作甚至肝功能衰竭。ADV耐药的危险因素包括原先欠佳的病毒抑制及随后的序贯性单药治疗。紧随LAM之后的ADV序贯用药还可筛选出对LAM及ADV均耐药的双重耐药突变株（dual-resistant mutants）。 体外试验及临床研究均显示，ADV耐药突变株对LAM及ETV仍然敏感。然而，在原先已发生LAM耐药、改为ADV单独治疗后又发生ADV耐药的患者，可在再次应用LAM后迅速出现LAM耐药突变。ADV耐药后改为替诺福韦（tenofovir）治疗，可使血清HBV DNA水平下降，这可能与替诺福韦的剂量（300mg/d）远高于ADV（10mg/d）有关。另有报道，2例对ADV耐药的患者，在改用ETV后血清HBV DNA降至测不出的水平。 【治疗方案】 肾功能正常（肌酐清除率＞50 ml/min）的成人患者可口服ADV 10mg，1/d。肾功能不全的患者应延长给药间隔（见表8）。ADV尚未被批准用于儿童患者。ADV 10 mg/d对HIV的复制无抑制效果。 对于HBeAg(＋) CHB，若证实已获得HBeAg血清学转换，并且在此之后已完成至少6个月的巩固治疗，可以考虑终止ADV治疗。血清HBV DNA维持抑制但未发生HBeAg血清学转换者，应继续坚持治疗。对于HBeAg(－) CHB，持续治疗（1年以上）对于维持应答是必要的。 对于大多数LAM耐药突变的患者，尤其是那些出现肝功能失代偿或肝移植后乙型肝炎再发的患者，ADV需长期应用。越来越多的资料显示，对于LAM耐药的患者，应在加用ADV的基础上继续长期应用LAM，以减少出现ADV耐药的风险。 大约30%原先未接受过核苷（酸）类似物治疗的患者对ADV治疗表现为“原发性无应答”，即在应用ADV治疗6个月后，血清HBV DNA的下降幅度＜2 log10。对这类患者应考虑改用其他药物进行治疗。 【应答预测因素】 Ⅲ期临床试验的回顾性资料显示，ADV治疗HBV基因型A-D感染可获得相似程度的血清HBV DNA水平下降。有限的资料提示，若HBeAg(＋) CHB患者在治疗前ALT水平较高，则获得HBeAg血清学转换的可能性也较大。 【不良事件】 Ⅲ期临床试验显示患者对ADV 10 mg/d的依从性良好，不良事件的发生情况与安慰剂对照组相似。肾毒性的发生率，在ADV持续治疗4～5年的代偿期肝病患者约为3%，在器官移植患者约为12%，在ADV治疗1年的失代偿期肝硬化患者约为28%。后两类患者的肾毒性发生率较高，这究竟是由于同时使用肾毒性药物，失代偿期肝硬化病情本身的进展（肝肾综合征）还是ADV的直接肾毒性尚不清楚。不管如何，对存在有可能导致肾功能不全的医疗因素的患者，以及所有服用ADV治疗的患者，应每3个月复查肾功能，至少坚持1年以上。 5．恩替卡韦（Entekavir，ETV；商品名博路定，Baraclude） ETV是2’-脱氧鸟嘌呤核苷的碳环类似物，可在三个不同的环节抑制HBV复制：HBV DNA聚合酶的启动阶段，以HBV前基因组RNA为模板合成HBV DNA负链的逆转录阶段，以及HBV DNA正链的合成阶段。体外试验显示ETV对HBV的抑制效果优于LAM和ADV；对LAM耐药的HBV突变株也有抑制效应，虽然弱于对HBV野生株的抑制。 【对不同类型患者的疗效】 （1）HBeAg(＋) CHB患者（见表6） Ⅲ期临床验证将715例代偿期肝病患者随机分为ETV 0.5 mg/d和LAM 100 mg/d两组。治疗第48w，ETV多方面的应答指标均优于LAM，其中组织学应答率分别为72%和62%，病毒学应答（PCR法检测HBV DNA阴性）率分别为67%和36%，生化学应答率分别为68%和60%；但HBeAg血清学转换率相近，分别为21%和18%。对HBV DNA受抑但HBeAg仍阳性的患者继续治疗，第2年HBeAg血清学转换率在ETV组和LAM组分别为11%和13%，PCR法检测血清HBV DNA阴性率分别为81%和39%，ALT复常率分别为79%和68%。 （2）HBeAg(－) CHB患者（见表7） Ⅲ期临床验证将648例代偿期肝病患者随机分为ETV 0.5 mg/d和LAM 100 mg/d两组。治疗第48w，ETV多方面的应答指标均优于LAM，其中组织学应答率分别为70%和61%，病毒学应答率分别为90%和72%，生化学应答率分别为78%和71%。 （3）失代偿期肝硬化、肝移植后乙型肝炎再发的患者 ETV治疗失代偿期肝硬化的安全性和有效性研究正在进行中。 （4）LAM难治的患者 Ⅱ期临床验证显示，治疗LAM耐药的HBV感染，ETV剂量需加大至1.0 mg/d。在其后的一项研究中，286例在LAM治疗期间持续存在病毒血症的HBeAg(＋) CHB患者被随机分为两组，分别接受ETV 1.0 mg/d和LAM 100 mg/d。第48w，ETV多方面的应答指标均优于LAM，其中组织学应答率分别为55%和28%，病毒学应答率分别为21%和1%，生化学应答率分别为75%和23%。 （5）ADV耐药的患者 体外试验显示ETV可有效抑制ADV耐药突变株。 【应答持久性】 HBeAg(＋)患者在ETV治疗第1年发生HBeAg血清学转换并在治疗第48w结束疗程者，约70%仍保持HBeAg阴性。巩固治疗效果如何有待进一步研究。目前尚缺乏ETV治疗HBeAg(－)患者的资料，但估计治疗1年后停止治疗，绝大多数患者可能复发。 【耐药情况】 以ETV进行初治的患者，罕见病毒学突破，Ⅲ期临床验证治疗96w仅见于3%的患者，仅在2例患者中检测到对LAM和ETV的耐药突变（＜1%），仅在3例患者中发现LAM耐药突变。然而，在ETV治疗LAM难治性患者的Ⅲ期临床验证中，ETV治疗48w和96w时分别有7%和16%的患者发生病毒学突破。病毒对ETV的耐药可能是通过“两次打击（two-hit）”机制实现的，在初期可能首先筛选出rtM204V/I突变，然后进一步筛选出rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等替代突变。体外研究显示，169、184、202及250等位点的突变本身对ETV敏感性的影响极微，但当其中任何一个位点的突变与LAM耐药突变同时存在时，病毒对ETV的敏感性下降10～250倍；当其中同时有≥2个位点的突变与LAM耐药突变同时存在时，病毒对ETV的敏感性下降＞500倍。当换用ETV进行治疗时，应停用LAM，以减少ETV耐药风险。体外研究还显示，ETV耐药突变株对ADV仍然敏感，但相关临床资料目前罕见。 【治疗方案】 初治患者ETV剂量为0.5 mg，口服，1/d。LAM难治/耐药患者，ETV剂量应增至1.0 mg，1/d。当血清肌酐清除率＜50 ml/min时，应调整剂量（见表8）。 【应答预测因素】 在降低血清HBV DNA水平及诱导组织学改善方面，ETV对亚洲人和高加索人、HBV基因型A-D、治疗前宽范围的HBV DNA及ALT水平似乎同样有效；但HBeAg血清学转换率与治疗前的ALT水平相关。治疗前ALT＜2 ULN、2～5 ULN、＞5 ULN的患者，HBeAg血清学转换率分别为12%、23%、39%。 【不良事件】 临床验证中ETV的安全性与LAM相似。在啮齿目动物中进行的试验表明，超过人类治疗剂量3～40倍的ETV可引起动物发生腺瘤、脑神经胶质瘤及HCC。迄今为止，并未发现接受推荐剂量ETV或LAM治疗的患者在HCC或其他新生物方面的发生率有显著差别。 |
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