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aixuejun00银虫 (小有名气)
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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍（五）
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【耐药情况】 LAM治疗最大的问题是筛选出LAM耐药突变株。最常见的突变是HBV DNA聚合酶区的YMDD变异（rtM204V/I），常伴有其上游的rtL180M突变。在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%～32%，治疗5年则上升至60%～70%。LAM耐药率上升的因素包括：长期治疗，治疗前血清HBV DNA水平高，治疗开始后仍有较多病毒残余。有一项研究报道，血清HBV DNA水平超过200 IU/ml（1,000 拷贝/ml）的患者，在接受LAM治疗6个月后，LAM的耐药率远远高于血清HBV DNA水平较低的患者（63%对12%）。LAM耐药突变株感染者的临床过程是多样的。体外试验显示，rtM204V/I突变降低了HBV的复制适应性（replication fitness），但继续治疗后出现的补偿突变则保留了HBV的复制适应性。在发生病毒学突破之后常出现生化学突破，表现为ALT水平在早期复常后再次升高，在某些患者还可能出现肝病的急性加重，少数情况下可导致肝功能失代偿及死亡。据报道，与出现LAM耐药突变相关的肝炎加重也可能与HBeAg的血清学转换相关，其可能机制是免疫介导的肝损伤。肝炎发作也可能是由于停止LAM治疗后野生型HBV毒株迅速生长，但两项来自亚洲的关于出现LAM突破（lamivudine breakthrough）的患者的研究显示，停止或继续使用LAM，肝炎发作或肝功能失代偿的发生率相近。 【LAM治疗者的长期后果】 由于耐药突变，病毒学及生化学维持应答率随LAM用药时间的延长而逐渐降低。在维持病毒抑制的患者，肝组织坏死性炎症减轻，纤维化积分下降，肝硬化缓解，肝功能失代偿率及肝病相关死亡率均下降。但在出现HBV突破感染的患者，这些组织学改善被抵消。 【治疗方案】 肾功能正常（肌酐清除率＞50 ml/min）、未合并HIV感染的成人CHB患者LAM用法为100 mg，口服，1/d。儿童患者的推荐剂量为3 mg/kg/d，最大不超过100 mg/d。肾功能不全者LAM应减量（见表8）。对于HBV/HIV同时感染的患者，若需给予LAM治疗，剂量应为150 mg，2/d；且在这种情况下LAM只能与其他抗逆转录病毒药物联合使用。 表8 根据肌酐清除率调整成人核苷（酸）类似物的剂量 肌酐清除率(mi/min) 推荐剂量 拉米夫定(LAM) ≥50 100 mg, 1/d 30-49 首剂100 mg, 以后改为50mg, 1/d 15-29 首剂35 mg, 以后改为25mg, 1/d 5-14 首剂35 mg, 以后改为15mg, 1/d ＜5 首剂35 mg, 以后改为10mg, 1/d 阿德福韦(ADV) ≥50 10 mg, 1/d 20-49 10 mg, 1/2d 10-19 10 mg, 1/3d 血液透析患者 透析后每周10 mg 恩替卡韦(ETV) 初治患者 LAM难治/耐药患者 ≥50 0.5 mg, 1/d 1 mg, 1/d 30-49 0.25 mg, 1/d 0.5 mg, 1/d 10-29 0.15 mg, 1/d 0.5 mg, 1/d ＜10或血液透析*或持续流动式腹膜透析 0.05 mg, 1/d 0.1 mg, 1/d 替比夫定(LdT) ≥50 600 mg, 1/d 30-49 400 mg, 1/d ＜30 200 mg, 1/d 血液透析患者 透析后每日200 mg HBeAg(＋) CHB患者的治疗终点是HBeAg血清学转换。LAM治疗期间应当每隔3隔月复查肝脏生化学指标，每隔3～6个月复查血清HBV DNA；治疗满1年后应当复查HBeAg和抗-HBe，以后每3～6个月复查一次。在证实确已发生HBeAg/抗-HBe血清学转换（间隔3～6个月连续2次复查），并且在抗-HBe出现后至少给予了6个月的巩固治疗后，可以考虑终止LAM治疗，70%～90%的这类患者可获得持久应答。终止LAM治疗后有可能出现病毒复发和肝炎加剧，包括那些已出现HBeAg血清学转换的患者，这类患者可在终止LAM治疗1年后出现复发。因此，应当对所有终止LAM治疗的患者进行密切监测，首6个月每1～3个月进行复查，以后每3～6个月进行复查。在没有发生LAM耐药突变的患者，重新应用LAM是有效的。也可考虑选用新的、耐药突变率低的药物。 未获得HBeAg血清学转换且没有“突破感染（breakthrough infection）”证据的患者，可以继续给予LAM治疗，因为延长LAM疗程有可能出现HBeAg血清学转换。但必须权衡继续治疗的收益和耐药突变的风险。鉴于已有耐药突变少的新型药物可供使用，因此可考虑换用这些药物，尤其是对LAM治疗2年以上的患者。 对于已发生“突破感染”的患者，应尽可能检测LAM耐药突变株。对绝大多数确证已发生LAM耐药突变的患者，常需使用对LAM耐药突变株有效的其他抗病毒药物进行拯救性治疗。对少数患者可考虑终止治疗，尤其是在ALT水平正常，或治疗开始前肝活检证实仅存在轻微炎症和没有或仅有轻微肝纤维化的患者。对于血清ALT和HBV DNA水平仍显著低于治疗前水平的患者，可暂时继续维持LAM治疗而不必急于实施拯救性治疗；但必须认识到，在LAM继续治疗期间有可能出现补偿突变，导致后续病毒反弹和可能的肝炎发作。 HBeAg(－) CHB患者的治疗终点尚不明确。即使是应用PCR法连续测定HBV DNA为阴性的患者，也仍然有可能出现治疗后的复发。由于需要长期治疗，因此LAM对HBeAg(－) CHB患者而言不是最佳的一线治疗药物。 【应答预测因素】 对于HBeAg(＋)的患者，治疗前的血清ALT水平是最强大的应答预测因子。有四项研究共406例患者接受LAM治疗1年，结果显示，治疗前ALT水平为正常、1～2 ULN、2～5 ULN、＞5 ULN 的患者，其HBeAg血清学转换率分别为2%、9%、21%、47%，而196例接受安慰剂处理者的HBeAg血清学转换率在对应ALT水平分别为0%、5%、11%、14%。 【不良事件】 总体上患者对LAM依从性良好。据报道，多种不良事件，包括ALT水平轻度升高（2～3倍），可出现于LAM治疗的患者，但这些不良事件也在对照组中以相似的频率出现。 4．阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV；商品名贺维力，Hepsera） ADV是一种腺嘌呤核苷单磷酸类似物，既可抑制逆转录酶也可抑制DNA聚合酶的活性，也可掺入HBV DNA而导致其合成终止。体外及临床试验均显示ADV可有效抑制野生型HBV及LAM耐药突变株。 |
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