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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍（三）
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对于应用核苷（酸）类似物初治的患者，拉米夫定（lamivudine，LAM）的耐药率最高，恩替卡韦（entecavir，ETV）的耐药率最低。抗病毒耐药的第一个表现是“病毒学突破”（见表5和图2）。临床验证中高达30%的病毒学突破与患者服药依从性差有关；因此，在检测“基因型耐药”之前，首先应当了解患者的服药依从性。基因型耐药的初期，HBV DNA水平往往较低，因为与野生株相比，大多数耐药突变株的复制能力是减弱的。然而，继续治疗有可能出现补偿突变（compensatory mutations），从而保留突变株的复制能力，并导致进展性血清HBV DNA水平升高，甚至超过治疗前的水平。病毒学突破之后常随之发生“生化学突破”，定义是在抗病毒治疗期间获得初期应答（initial response，IR）后ALT水平又升高（见表5、图2）。抗病毒耐药突变的出现可导致IR的丧失，在部分病例可引起肝炎“发作（flare）”及肝功能失代偿。抗病毒耐药突变可在出现生化学突破之前的数月甚至数年检测到。因此，早期检测和及时干预可阻止肝炎发作及肝功能失代偿，这对免疫抑制的患者及已经发生肝硬化的患者尤为重要。抗病毒耐药突变的另一潜在后果是导致与其他核苷（酸）类似物的交叉耐药，从而限制了以后的治疗选择。新近，已有报道接受不同核苷（酸）类似物序贯治疗的患者可出现多重耐药株（multi-drug resistant mutants）。 核苷（酸）类似物的正确使用是预防出现抗病毒耐药突变株最有效的手段。因此，病情轻微及那些不可能出现持久应答的患者，不应接受核苷（酸）类似物治疗，尤其是对年龄小于30岁的年轻人。如有可能，应尽量选用基因型耐药发生率最低的药物，并且应当确保服药的依从性。虽然在HIV感染者已证明联合治疗可预防耐药突变株的发生，但对HBV感染者而言联合治疗的前景尚未达成认识。 抗病毒耐药HBV突变株一旦被筛选出来，即使停止治疗也仍然长期保留在体内的病毒库中。例如LAM耐药突变株在终止LAM治疗4年后仍可在体内检测出来。 （三）抗病毒药物 1．普通干扰素（IFNα） IFN具有抗病毒、抗增殖、免疫调节活性。已证实IFNα可抑制HBV复制，诱导肝病缓解，但对少部分高选择性患者的疗效有限。 LAM: 拉米夫定(lamivudine)。ADV: 阿德福韦(adefovir)。ETV: 恩替卡韦(entevavir)。LdT: 替比夫定(telbivudine)。PegIFNα: 聚乙二醇化干扰素α。na: 数据未提供(not available)。*杂交法或分枝链DNA法检测下限为20,000～200,000 IU/ml或5～6 log10拷贝/ml(见于普通IFNα及某些LAM研究), PCR法检测下限为50 IU/ml或250拷贝/ml(见于其他一些研究)。@第48w和72w(停药后随访24w)的应答。#LAM和ETV试验中无或仅有短期巩固治疗, ADV和LdT试验中许多病人接受巩固治疗。^第72w(停药后24w)的肝活检结果。 【对不同类型患者的疗效】 （1）HBeAg(＋) CHB患者（见表6） a．ALT持续或间歇性升高的患者：随机对照试验的荟萃分析显示，接受IFNα治疗的患者获得病毒学应答的比例显著高于对照组。治疗前血清ALT水平越高（＞2 ULN）及HBV DNA水平越低是IFNα治疗应答最重要的预测指标。 b．ALT水平正常的患者：这种情况常见于在围产期获得HBV感染的儿童及年轻成人患者，其HBeAg血清学转换率不足10%。 c．亚洲患者：HBeAg(＋)、ALT正常的亚洲患者对IFNα的应答很差，但在ALT升高的亚洲患者其应答情况与高加索人相似。 d．儿童患者：IFNα对儿童CHB患者的疗效与成人相近。但绝大多数儿童，尤其是围产期获得HBV感染者，其血清ALT水平往往正常，接受IFNα治疗后的HBeAg清除率不足10%。 （2）HBeAg(－) CHB患者（见表7） 四项随机对照试验显示，IFNα治疗HBeAg(－) CHB获得治疗终点应答的比例为38%～90%，而对照组仅为0%～37%。但停止IFNα治疗后，约半数的应答者可出现复发。复发可在停止治疗5年后发生。6～12个月的长疗程，较之只治疗24w，可提高持久应答率。 （3）对IFNα无应答的患者 许多研究发现，单用IFNα再治先前对IFNα无应答的患者，获得应答的几率很低。有限的资料提示，IFNα治疗后复发或先前IFNα治疗期间无应答的HBeAg(－) CHB患者，再次应用IFNα获得持久应答的几率约为20%～30%。 （4）失代偿期肝硬化患者 在IFNα治疗期间，约20%～40%的HBeAg(＋) CHB患者可出现一次肝炎发作，主要表现为血清ALT水平升高。在肝硬化患者，肝炎的发作可迅速导致肝功能失代偿。有两项研究表明，应用IFNα治疗肝功能Child B或C级肝硬化患者收效极微。此外，即使应用低剂量IFNα（3 MU隔日1次）治疗失代偿期肝硬化者，也常因为细菌感染及肝病加重而出现显著的副反应。不过，对HBeAg(＋)CHB的研究显示，那些在临床和生化学上存在代偿期肝硬化的患者，其对IFNα的应答与未发生肝硬化（肝硬化前期）的患者相似，仅有不到1%的患者可能会出现肝功能失代偿。 【应答持久性及长期后果】 治疗结束后随访4～8年，80%～90%的患者仍可维持IFNα诱导的HBeAg清除。然而，在这类患者大多数仍能通过PCR法检测出血清HBV DNA。欧美研究报告显示，在HBeAg转阴后5年内，HBsAg的延迟清除率约为12%～65%；但来自中国的研究未观察到HBsAg的延迟清除。中国台湾一项病例对照研究显示，101例接受IFNα治疗并随访8年的男性患者，其HCC的发病率明显降低（1.5%对12%，P＝0.04），而生存率明显提高（98%对57%，P＝0.02）；但另一项亚洲研究并未观察到IFNα治疗的长期临床收益，欧洲及北美接受IFNα治疗的患者其HCC发病率也未见降低。有研究提示，IFNα治疗后出现HBeAg清除的应答者，其总体生存率及不出现肝功能失代偿的比例均优于无应答者；这种收益在肝硬化患者尤为明显。与HBeAg(＋)患者相比，HBeAg(－)患者在IFNα治疗结束后更容易复发，持久应答率仅为15%～30%；在长期应答者中，约20%的患者在5年的随访中出现HBsAg清除，进展为肝硬化、HCC及肝病相关死亡的风险也有下降。 【治疗方案】 IFNα应皮下注射。成人剂量一般为5MU，每日1次；或10 MU，每周3次。儿童剂量一般为6 MU/m2，每周3次，最大剂量不超过10 MU。HBeAg(＋) CHB患者的疗程一般为16～24w；HBeAg(－) CHB患者目前推荐至少治疗12个月，个别研究认为治疗24个月可提高持久应答率。 2．聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα） PegIFNα的优点是使用相对方便，对HBV的抑制更持久。临床验证提示PegIFNα的疗效与普通FNα相似或稍高。 【对不同类型患者的疗效】 （1）HBeAg(＋) CHB患者（见表6） 在Ⅱ期临床验证中，接受PegIFNα治疗的患者较接受普通IFNα治疗的患者获得了更高的HBeAg血清学转换率。治疗48w并在疗程结束后随访24w的Ⅲ期临床验证中，814例HBeAg(＋) CHB患者随机分为三组，即①PegIFNα-2a 180mcg 1/w、②PegIFNα-2a 180mcg 1/w＋LAM 100mg 1/d、③LAM 100mg 1/d。第48w治疗结束时，病毒抑制在联合治疗组最为显著，而HBeAg血清学转换率在三组接近，分别为27%、24%及20%；但随访24w，HBeAg血清学转换率在接受PegIFNα-2a治疗的两组均显著优于LAM单治组，分别为32%、27%及19%。这提示，在诱导持久HBeAg血清学转换方面，PegIFNα-2a单治与PegIFNα-2a/LAM联用效果接近，均优于LAM单治。 有关PegIFNα-2b的两项试验也获得了类似结果。在PegIFNα-2b疗程结束并随访24w后，其中一项研究报告PegIFNα-2b单用或与LAM联用所获得的HBeAg血清学转换率为29%，另一项研究报告联合治疗的HBeAg血清学转换率高达36%，而LAM单治组仅为14%。 （2）HBeAg(－) CHB患者（见表7） 一项研究将552例HBeAg(－) CHB患者随机分为①PegIFNα-2a 180mcg 1/w、②PegIFNα-2a 180mcg 1/w＋LAM 100mg 1/d、③LAM 100mg 1/d三个治疗组，疗程48w，结束后随访24w。联合治疗组在第48w获得的病毒抑制效果最为显著，但随访24w的持久应答率（PCR检测HBV DNA阴性、ALT水平正常）在PegIFNα-2a单治组和PegIFNα-2a/LAM联合治疗组相近，不过均优于LAM单治组，分别为15%、16%及6%。 |
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