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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍
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2007版AASLD慢性乙型肝炎防治指南精要介绍 于乐成 陈成伟 姚光弼 美国肝病研究协会（AASLD）2007版慢性乙型肝炎防治指南已由Anna S. F. Lok和Brian J. McMahon共同总结并刊登于最新一期《Hepatology》杂志[1]，本文现对其精要内容予以介绍。 该指南的目的依然是帮助临床医师和相关保健服务者正确认识、诊断和处理慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。指南参考了Medline数据库中2006年2月以前的相关评论及分析性文章，2003～2005年间的会议摘要，2000年和2006年美国国立卫生研究院（NIH）制订的“乙型肝炎治疗”方案，2004年AASLD的“慢性乙型肝炎处理推荐意见”，2002年欧洲肝脏研究协会（EASL）的“乙型肝炎处理共识”，2005年亚太肝病研究协会（APASL）的“慢性乙型肝炎处理共识”，以及相关专家的临床经验和观点。指南对慢性乙型肝炎（CHB）的诊断、治疗及预防等方面宜优先选用的策略提出了建议，其参考资料的质量等级见表1。指南声明这些建议具有一定的灵活性，并随研究的不断进展而需在以后进行周期性修订。 表1 指南参考资料的质量等级 质量等级 定 义 Ⅰ 随机对照试验 Ⅱ-1 非随机的对照试验 Ⅱ-2 队列或病例对照分析研究 Ⅱ-3 多时间系列、显著非对照性试验 Ⅲ 权威专家的观点, 描述性流行病学资料 一、引 言 全球约有3.5亿慢性HBV感染者，全美约有125万慢性HBV携带者（定义为HBsAg阳性持续6个月以上）。HBV携带者发生肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌（HCC）的风险增加。绝大多数HBV携带者不会由CHB发展至肝功能失代偿，但15%～40%的患者在其生命过程中将发生严重后果。本版指南继承了以往AASLD指南的精华，并吸收了若干新的被批准用于抗HBV治疗的药物及有关防治研究的新认识。主要内容涉及：①对慢性HBV感染者的评估；②HBV感染的预防；③慢性HBV感染者的处理；④CHB的治疗。关于肝移植前CHB的处理，以及肝移植后乙型肝炎再发的预防，近期Terrault等的综述（Liver Transpl, 2005, 11:716-732）中已有详细阐述，指南不再赘述。 二、筛查高危人群以鉴别HBV感染者 HBV感染的流行强度在全球可分为高、中、低三类，分别指人群中的HBsAg携带率≥8%、2%～7%、＜2%。在发达国家，来自高或中度HBV流行国家的移民群体，其HBV感染的流行强度也较高。HBV主要经围产期、皮肤穿刺（如输血）或不洁性行为传播；人和人之间的密切接触也可能传播，推测其原因可能与存在开放性割伤或创疡有关，尤其是高流行区的儿童。急性HBV暴露后发生慢性HBV感染的几率，在HBeAg(＋)母亲所生新生儿约为90%，在5岁以内的婴幼儿及儿童约为25%～30%，在成人则不足5%。免疫抑制的患者在急性HBV感染后较易发展为慢性HBV感染。 筛查HBV感染的指标一般为HBsAg和抗-HBs，也可筛查抗-HBc。当出现抗-HBc(＋)时应进一步检查HBsAg和抗-HBs，以区分现症感染和已获免疫。某些患者呈单项抗-HBc(＋)，原因有：①可能是慢性HBV感染的标志之一。这些患者体内的HBsAg已降至测不出的水平，但HBV DNA常仍能检出，尤其是在肝组织中。这种情况在HBV感染的高流行区、HIV或HCV感染者中并不少见。②可能是先前HBV感染康复后获得免疫的标志。在这些个体中，抗-HBs已降至测不出的水平，但接种一剂乙肝疫苗后可观察到回忆反应。③可能是假阳性，尤其是在来自低流行区、无HBV感染高危因素的个体。这些个体对乙肝疫苗接种的反应与HBV所有血清学标志全阴性的患者相近。④可能是急性HBV感染窗口期的惟一标志；这类患者抗-HBc IgM应当呈阳性。 指南推荐对下列人群进行HBV感染的检测：出生自HBV高或中流行区的人群，慢性HBV感染者的后代，有HBV感染家族史者，与HBV感染者同住的人员，与HBV感染者有性接触的人员，男-男性交者，有多个性伴侣者，曾患性传播疾病者，注射吸毒者，HIV和/或HCV感染者，接受肾透析治疗者，所有妊娠妇女，长期ALT或AST升高者；凡HBV血清学标志为阴性者应接种乙肝疫苗（建议-1，Ⅰ）。 三、乙型肝炎的咨询和预防 （一）主要建议 HBV携带者应接受如何预防将HBV传染给他人的教育（建议-2，Ⅲ）。①共同生活的家庭成员和稳定的性伴侣，若HBV血清学标志阴性，应接种乙肝疫苗（建议-3，Ⅲ）；②偶然的性伙伴，未接受HBV感染检测或未完成疫苗接种过程的稳定性伙伴，性生活时应使用安全套；③勿共用牙刷和剃须刀；④包扎开放性创口；⑤用去污剂和漂白粉清除血迹；⑥不要献血、献器官和献精等。 HBsAg(＋)孕妇的新生儿在出生后应及时注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和全程接种乙肝疫苗（建议-4，Ⅰ）。联合使用HBIG和乙肝疫苗可成功预防约95%的围产期HBV感染，但母体血清HBV DNA＞8 log10 IU/ml时，其预防效率相对较低。HBsAg(＋)母亲所生婴幼儿在乙肝疫苗接种后9～15个月龄应检测接种是否成功，其他高危人群则应在末次乙肝疫苗接种后1～2个月检测是否接种成功（建议-5，Ⅲ）。接受肾透析治疗者，应每年检测HBV标志物，因为这些患者免疫功能受损，有持续暴露于HBV感染的危险；乙肝疫苗接种成功后每年仍需随访检测以了解疫苗接种效果的维持（建议-5，Ⅲ）。 过度摄入酒精（男＞30g/d，女＞20g/d）是易发展为肝硬化的高危因素之一。HBV感染者应注意戒酒或控制饮酒等生活方式的调节（建议-6，Ⅲ）。 对于单项抗-HBc(＋)，并且来自HBV感染低流行区、无HBV感染高危因素的个体，应当接受全程乙肝疫苗接种（建议-7，Ⅱ-2）。一般情况下，输注来自单项抗-HBc(＋)个体的血液，或移植其除肝脏以外的其他实质性器官（肾、肺、心脏），感染HBV的风险很小，约0%～13%。若接受单项抗-HBc(＋)供体的肝脏，据报道感染HBV的风险高达75%，且与受者对HBV的免疫状态相关。若单项抗-HBc(＋)供体的肝脏移植给HBV标志物全阴性的受者，应使用抗病毒药物以预防新发HBV感染。虽然最佳的预防性抗病毒疗程尚不明确，但对于移植除肝脏以外的实质性器官，有限使用抗病毒治疗6～12个月可能已经足够；如果是移植肝脏，则推荐终生抗病毒治疗，尽管是否有必要使用HBIG并不明确。 HBV感染的医护人员将病毒传染给患者的可能性很低。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，HBeAg(＋)医护人员从事有可能导致HBV暴露的医疗操作时应接受专家指导。CDC未使用血清HBV DNA水平来限制这类医护人员所能从事的医疗操作，但数个欧洲国家对从事这类工作的HBsAg(＋)医护人员的血清HBV DNA水平作出了限制，从200～2000 IU/ml不等。 HBsAg(＋)的儿童和成人：①可参加所有活动，包括有身体接触的体育运动；②不应被排除在日间护理中心或校门之外，也不必与其他儿童隔离；③可共用食物、餐具或吻他人。 （二）HBV基因型 目前共发现8种HBV基因型，即A-H，其流行状况随地理位置的不同而有差别。在美国，基因型A、B、C、D及E-G的流行率分别约35%、22%、31%、10%及2%。 新近资料提示，HBV基因型在HBV相关肝病的进展过程中及对干扰素（IFN）治疗的应答方面可能扮演重要角色。亚洲的研究显示，与感染HBV基因型C相比，感染基因型B的患者出现HBeAg血清学转换的年龄较早，在HBeAg血清学转换后可获得更持久的病情缓解，肝组织坏死性炎症活动较轻，进展为肝硬化的比例较低，发生HCC的比例也较低。其他HBV基因型与肝病进展的关系尚不明确。 数项应用普通IFNα和一项应用PEG-IFNα治疗CHB的研究显示，HBV基因型A和B较C和D可获得更高的HBeAg/抗-HBe血清学转换率。另一项应用PEG-IFNα进行的研究显示，基因型A而非基因型B可获得较高的HBeAg/抗-HBe血清学转换率。而应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗时，未发现HBV基因型与应答之间有任何联系。因此，HBV基因型和治疗应答之间的关系尚需进一步研究。 四、专业术语及慢性HBV感染的自然史 （一）相关术语的定义、诊断标准及HBV感染的一般自然史 2000和2006年NIH关于乙型肝炎处理的会议中所采用的相关临床术语及其共识性定义和诊断标准见表2。 表2 与HBV感染相关的临床术语 术语及其定义 慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) HBV持续感染引起的肝脏慢性坏死性炎性疾病。可划分为HBeAg(+)和HBeAg(-) CHB 非活动性HBsAg携带状态 (inactive HBsAg carrier state) HBV在肝脏持续感染, 但肝脏没有显著的进展性坏死性炎性病变 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B) 既往有HBV感染, 但现已没有活动性病毒感染, 或没有疾病的病毒学、生化学及组织学证据 乙型肝炎急性恶化(exacerbation)或发作(flare) ALT间歇性升高超过正常上限的10倍以上或2倍基线值 乙型肝炎再激活(reacitvation) 已知为非活动性HBsAg携带状态或乙型肝炎康复者, 其肝脏再次出现活动性坏死性炎症 HBeAg清除(clearance) 原为HBeAg(+)的患者HBeAg消失 HBeAg血清学转换(seroconversion) 原为HBeAg(+)/抗-HBe(－)的患者, 现HBeAg(-)/抗-HBe(+) HBeAg复阳(reversion) 原先HBeAg(－)/抗-HBe(+)的患者, 又转为HBeAg(+) 诊断标准 慢性乙型肝炎 1. HBsAg(+)＞6个月 2. 血清HBV DNA＞20,000 IU/ml (105/拷贝/ml)。2,000-20,000 IU/ml(104-105/拷贝/ml)常见于HBeAg(-) CHB 3. 血清ALT、AST水平持续或间断性升高 4. 肝活检显示慢性肝炎, 轻到中度坏死性炎症 非活动性HBsAg携带状态 1. HBsAg(+)＞6个月 2. HBeAg(－), 抗-HBe(+) 3. 血清HBV DNA＜2,000 IU/ml 4. 血清ALT、AST水平持续正常 5. 肝活检显示不存在明显的肝炎 乙型肝炎康复 1. 既往有急性或慢性乙型肝炎史, 或存在抗-HBc和/或抗-HBs 2. HBsAg(－) 3. 检测不出血清HBV DNA (注意: 应用敏感的PCR分析法有可能检出极低水平的HBV DNA) 4. 血清ALT正常 在HBV感染的初期阶段，血清HBV DNA水平较高，HBeAg(＋)。绝大多数患者最终会出现HBeAg转阴，并产生抗-HBe。围产期获得HBV感染的个体，其血清HBV DNA水平较高，但ALT水平正常，被认为处于“免疫耐受”期；其中许多人在成长过程中将发生HBeAg(＋) CHB，血清ALT水平升高。在非洲的撒哈拉沙漠、美国阿拉斯加、地中海等地区，多通过儿童期“人-人传播”方式获得HBV感染；其中绝大多数儿童都表现为HBeAg(＋)，血清ALT升高，常在接近青春期或稍后时期发生HBeAg/抗-HBe血清学转换。在发达国家，多为成年期性接触或注射吸毒传播。鲜有关于HBV发展进程的纵向资料，但肝病一般发生于HBV DNA水平较高的个体。 血清ALT水平升高的HBV携带者，HBeAg被清除的概率约为每年8%～12%；而处于免疫耐受期（如大多数ALT正常的亚洲儿童或年轻人）或免疫妥协（immunocompromised）状态的患者，这一概率显著降低。某次肝炎加剧（ALT水平升高）之后有可能发生HBeAg的清除。年龄较大、ALT水平较高以及HBV基因型B（与基因型C相比）与自发性HBeAg清除率较高有关。 在HBeAg血清学转换之后，约67%～80%的携带者体内的HBV DNA水平很低或测不出，ALT水平正常，肝活检坏死性炎症轻微或无，即所谓“非活动性携带状态”。约4%～20%的非活动性携带者可一或多次回复为HBeAg(＋)。HBeAg血清学转换后持续保持抗-HBe(＋)的患者中，约10%～30%继续有ALT升高和HBV DNA高水平。大约10%～20%的非活动性携带者在病情静止数年后可出现HBV复制的再激活和肝炎恶化。因此，对HBsAg(＋)、HBeAg(－)的HBV携带者有必要进行一系列的检测以确定是否属于真正的“非活动性携带者”，并且应当终生进行随访以确定非活动性状态是否得以维持。HBeAg的清除，不论是自发的还是抗病毒治疗之后诱发的，均能减少肝功能失代偿的风险，改善生存率。 HBeAg血清学转换且病情静止一段时间后再次出现HBV中度或高度复制，将导致HBeAg(－) CHB，主要特征是血清HBV DNA水平＞2,000 IU/ml，肝组织发生坏死性炎症。多数HBeAg(－) CHB患者体内存在HBV前C或C启动子区突变株。HBeAg(－) CHB患者的血清HBV DNA水平一般低于HBeAg(＋) CHB，分别约为2,000～20,000,000 IU/ml和200,000～2,000,000,000 IU/ml；且前者更可能出现波动，病人的年龄相对较大，肝病的进展更严重，这是因为HBeAg(－) CHB代表了慢性HBV感染过程的较晚阶段。 每年约有0.5%的HBsAg携带者出现HBsAg的清除，其中绝大多数将产生抗-HBs。然而，至少50%的这类患者体内仍能测及低水平HBV DNA。发生HBsAg清除的患者，其预后也得以改善，但有报道在HBsAg清除后数年仍可发生HCC，尤其是在年长或HBsAg清除前已进展为肝硬化者。 （二）HBV相关肝病进展的有关因素 宿主和病毒因素均与肝硬化发生率的上升有关，包括年龄较大（HBV感染时间较长），HBV基因型C感染，HBV DNA高水平，经常饮酒，合并HCV、HDV、HIV感染等。与肝硬化或HCC风险增加相关的环境因素包括过度饮酒，摄入黄曲霉素等致癌物质，以及吸烟等。 与HCC相关的宿主和病毒因素包括：男性，HCC家族史，年龄较大，曾有抗-HBe回复为HBeAg的历史，肝硬化，HBV基因型C感染，C启动子突变，同时感染HCV等。虽然肝硬化是HCC发生的高危因素，但30%～50%的HCC患者并不存在肝硬化。新近来自亚洲的数项大队列前瞻性随访研究发现，HBeAg和高水平HBV DNA是以后发生肝硬化及HCC的独立危险因素。考虑到这些研究中的HBV携带者绝大多数系围产期获得HBV感染，在入组时其平均年龄约为40岁，这就提示HBV持续复制40年以上与发生HCC风险增加有关。然而，由于慢性HBV感染过程中病毒复制的不稳定性，某个时间点的单次HBV DNA高水平对准确预测某个HBV携带者的预后价值可能有限，HBeAg(＋)、单次HBV DNA高水平、年轻的HBV携带者发生HCC的风险可能是很低的。 （三）HBV与HCV、HDV或HIV的同时感染 HBV/HCV同时感染（coinfection）约占CHB患者的10%～15%，在注射吸毒患者中更为常见。与单纯急性HBV感染相比，急性HBV/HCV同时感染有可能缩短HBsAg血症时间，降低ALT峰值。然而，急性HBV/HCV同时感染，或在慢性HBV感染的基础上发生急性HCV感染，也可能增加发生严重肝炎及暴发性肝功能衰竭的风险。HBV/HCV双重感染的患者，与仅感染其中一种病毒者相比，进展为肝硬化和HCC的几率更高。 HDV是一种卫星病毒，需依靠HBsAg生存。HBV/HDV同时感染最常见于地中海和部分南美地区。在过去的10年中，由于推广接种乙肝疫苗及预防HBV传播的公共卫生教育，HDV感染的流行强度已显著下降。HDV感染可有两种方式。其一是HBV/HDV同时感染，与单纯HBV感染相比常导致更严重的急性肝炎和更高的病死率，但很少导致慢性感染。第二种形式是HBV携带者重叠HDV感染（superinfection），可表现为原先无症状的慢性HBV携带者突然发生严重“急性”肝炎，或CHB病情恶化。与HBV/HDV同时感染不同，在HBV感染的基础上重叠HDV感染往往导致这两种病毒均发生慢性感染。与单纯慢性HBV感染相比，慢性HBV/HDV同时感染者在肝硬化、肝功能失代偿、HCC等方面的发生率均较高。 约6%～13%的HIV感染者同时有HBV感染。HBV/HIV同时感染较常见于这两种病毒感染均有流行的地区，例如非洲的撒哈拉沙漠地区。HBV/HIV同时感染者倾向于有较高水平的HBV DNA，较低的自发性HBeAg血清学转换率，以及较高的肝病相关病死率。此外，因CD4＋ T细胞减少而给予高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者，在免疫重建后可出现严重的肝炎发作。HBV/HIV同时感染者的肝酶升高也可能由HBV以外的因素引起，包括HAART、某些机会性感染如巨细胞病毒（CMV）和鸟分枝杆菌感染等。HIV感染者可有高水平HBV DNA和肝脏坏死性炎症，抗-HBc(＋)，HBsAg (－)，成为所谓“隐匿性HBV感染”。因此，对所有HIV感染者应同时检测HBsAg和抗-HBc，仅其中一项阳性时应检测HBV DNA。对于所有HBV血清学标志物均阴性的患者，应接种乙肝疫苗。接种乙肝疫苗应在外周血CD4＋ T细胞＞200/μl时进行，因为低于此水平时对乙肝疫苗的应答很差。外周血CD4＋ T细胞不足200/μl的患者应首先接受HAART治疗，待CD4＋ T细胞升至200/μl以上时再接种乙肝疫苗。 |
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