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乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识
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乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识 2005年11月,国内肿瘤骨转移诊疗主要相关领域专家齐聚海南,就中国实体瘤骨转移的诊断方法、临床治疗规范及诊疗过程中存在的问题进行了热烈的讨论,并一致倡议制定实体瘤骨转移临床诊疗专家共识(草案)。随后,《实体瘤骨转移临床诊疗专家共识》正式开始起草,在共识制定过程中,严格遵循了科学性与可行性相结合的原则和循证医学方法。共识编写完成后,在全国范围内多次广泛征求意见并进行补充和修改,征得各位专家一致同意后定稿。在共识的编写过程中,不可避免地存在一些有异议之处,同时也不可避免地存在一些偏颇和遗漏之处,恳请读者谅解并指正。 ——中国医学科学院肿瘤医院 孙燕 一、概述 乳腺癌骨转移发生率为65%~75%。在乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%~50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括:病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨手术及高钙血症。 二、骨转移的诊断方法 骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法,推荐用于出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌常规初筛诊断检查,以及乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查(2B级证据水平)。 磁共振成像(MRI)扫描、CT扫描或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移。 对于确诊骨转移的乳腺癌患者,应该接受进一步常规检查:血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查,以及胸、腹、骨盆影像学检查。 三、乳腺癌骨转移的临床表现 乳腺癌骨转移以多发溶骨性病变多见,有些患者在溶骨病变治疗后,可在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变,对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。 乳腺癌骨转移的特点:伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量,但骨转移本身一般不直接构成生命威胁;有效的治疗手段较多,不合并内脏转移的患者生存期相对较长。 四、骨转移的治疗 1. 治疗目标 乳腺癌骨转移治疗的主要目标:①缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量;②预防和治疗骨相关事件;③控制肿瘤进展,延长生存期。 2. 治疗方案 乳腺癌骨转移,作为复发转移乳腺癌已经是全身性疾病,可以选择的治疗手段有:化疗、内分泌治疗、生物治疗(分子靶向治疗等);双膦酸盐治疗;手术治疗;放射治疗;镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案,见图1。 3. 治疗原则 全身治疗为主,化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳腺癌的基本药物治疗,双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状,其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,放射治疗是有效的局部治疗手段,止痛治疗也很必要。 选择复发转移乳腺癌的治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗;而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。 进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点:①原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性; ②术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年以后出现复发转移);③仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移,肿瘤负荷不大,不危及生命的其他内脏转移)。 激素反应性乳腺癌,是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的,认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益:原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR阳性;老年患者;术后无病间期较长;曾获益于既往的内分泌治疗。 基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁,而不合并内脏转移的患者生存期相对较长,所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益,因为持续稳定6个月以上患者的生存期与CR+PR相同。由于内分泌治疗更适合长期用药,所以尽量延长治疗时间,从而延长疾病控制时间。 绝经后复发转移乳腺癌,一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗,在适合或需要内分泌治疗时,可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的联合用药外,目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联用,因为目前尚无临床试验证据表明联合比单药效果更好。 乳腺癌骨转移患者,如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括:蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择的化疗方案有:CMF、CAF/AC、AT、XT、GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF(CTX/MTX/5-FU)或CAF(CTX/ADM)/AC(ADM/CTX)方案,不过目前临床上已很少见到。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类),如CMF辅助化疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗,但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者,可以选择的方案有:XT(卡培他滨联合多西他赛)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案。紫杉类治疗失败的患者,目前尚无标准方案推荐,可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类,采取单药或联合化疗。 4. 放射治疗 放射治疗是乳腺癌骨转移姑息治疗的有效方法。骨痛是骨转移的常见症状,也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%。病理性骨折可显著影响患者的生活质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用为缓解骨疼痛和减少病理性骨折的危险。放射治疗包括体外照射与放射性核素治疗两类。 体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应证:有症状的骨转移灶,用于缓解疼痛及恢复功能;选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗,如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种方案:300 cGy/次,共10次;400 cGy/次,共5次;800 cGy/次,单次照射。三种照射方法的骨痛缓解疗效及耐受性无显著差异。单次放疗的治疗费用显著低于分次照射,但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬动困难的晚期癌症患者。 放射性核素治疗缓解全身广泛性骨转移痛有效,但是骨髓抑制发生率较高,而且恢复较慢(约12周)。因此,放射性核素治疗仅考虑选择性用于全身广泛性骨转移患者。 放射治疗缓解骨痛的有效率为59%~88%。值得注意的是,放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效,因此对于放疗显效前(约3个月内)的患者,及放疗不能完全控制疼痛的患者,仍然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。 5. 手术治疗 外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术可考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5 cm,或股骨颈骨转移,或骨皮质破坏>50%,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。 6. 止痛药治疗 止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则:首选口服及无创给药途径,按阶梯给药,按时给药,个体化给药和注意具体细节。 止痛药物包括非类固醇类抗炎药、阿片类及辅助用药。常用非类固醇类抗炎药包括:对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。常用阿片类止痛药包括:吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。 辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂,糖皮质激素等。非类固醇类抗炎药是骨转移止痛的基础用药,当止痛效果不佳时,或出现中、重度疼痛时,推荐联用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂需按时用药,这样有利于持续缓解骨痛。然而骨转移痛患者在持续性慢性疼痛的同时,约63%的骨转移患者伴突发性(爆发性)疼痛。对频繁发作的突发性疼痛患者,可通过增加止痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数患者则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛,甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药。控制突发性疼痛的短效止痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%~10%。对于难治的突发性疼痛患者,可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时,应根据病情选择辅助用药。例如出现灼痛、坠胀痛等表现时,可选择联用阿米替林、去甲替林或多赛平等三环类抗抑郁剂;出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时,可选择联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥药。止痛药可与双膦酸盐类药物或放疗等方法综合治疗。 五、双膦酸盐治疗 在乳腺癌治疗中的应用 双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后,通过酶水解作用导致骨重吸收,而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可抑制破骨细胞成熟,抑制成熟破骨细胞的功能,抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集,抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质。 临床研究证实,双膦酸盐可有效治疗乳腺癌的骨转移。英国国立临床规范研究所(NICE)建议,这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明,双膦酸盐可预防乳腺癌骨转移患者发生骨相关事件。因此乳腺癌骨转移,如果预期生存期≥3个月,且肌酐低于3.0 mg/dl,在化疗和激素治疗的同时,应及时给予双膦酸盐治疗。 由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同,双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表,还有羟乙双膦酸盐和替鲁膦酸盐,这些药物在30年前进入临床使用。第二代是含氮的双膦酸盐,包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠,这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐,以唑来膦酸为代表,在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。唑来膦酸含有氮原子,它可以抑制蛋白质的异戊二烯化,诱导破骨细胞凋亡。唑来膦酸还可以直接抑制破骨细胞成熟,抑制成熟破骨细胞功能,募集成骨细胞聚集于骨重吸收部位。此外,在乳腺癌细胞系中开展的研究显示,唑来膦酸还可抑制肿瘤细胞播散、侵入和粘附于骨基质。 常用双膦酸盐的用量和用法:第一代为氯屈膦酸盐口服起始剂量为1600 mg/日,如临床需要剂量可增加,但不宜超过3200 mg/日;第二代为帕米膦酸盐90 mg iv >2h,每3~4周重复;第三代为唑来膦酸盐4 mg iv > 15分钟,每3~4周重复。 |
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