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SLE的治疗进展
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1.吗替麦考酚酯 吗替麦考酚酯(MMF)治疗狼疮肾炎是近年的热点之一,多项临床试验表明,与CTX相比,MMF不良反应少,疗效不劣于CTX。MMF治疗狼疮肾炎的大规模随机对照临床试验,研究结果显示MMF在减少尿蛋白.控制病情效果显著,无论在诱导治疗或维持治疗阶段,与CTX相比,MMF都具有肯定疗效。 2. 来氟米特 来氟米特(LEF)是嘧啶合成途径的抑制物,早期仅用于治疗类风湿关节炎。近年来不少研究表明LEF治疗SLE也可获得很好的疗效,降低患者疾病活动度(ECLAM及SLEDAI评分的改善),尤其是对以关节炎为主要表现的SLE疗效确切。研究显示,LEF在狼疮肾炎的治疗中也取得了满意的效果,且不良反应少。 3. 环孢素A(CyA)和他克莫司(FK-506) 环孢素A(CyA)和他克莫司(FK-506)均可阻断白介素(IL)2转录,抑制T细胞活化。研究显示,他们均可减少患者尿蛋白,改善肾功能。但对于改善整体病情活动度以及改善低补体血症的疗效,目前尚不肯定。在膜性肾病治疗中,CyA可起到减少激素用量的作用,但对该类患者进行二次肾活检时,并未发现病理学指标的改善。另外,有文献报道,CyA对难治性SLE皮疹有效。FK-506的疗不劣于与CyA,而副作用比CyA.在我院治疗的患者用MMF疗效不满意,建议用FK-506. 生物制剂应用 目前治疗SLE的生物制剂主要是针对下列环节：（1）阻断或降低致病性自身抗体的产生；（2）阻止致病性自身抗体与靶组织的结合及其与免疫复合物在靶组织的沉积；（3）抑制免疫复合物引起的炎症反应。 1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗) CD20通过影响B淋巴细胞Ca2+的跨膜传导而调节B淋巴细胞增殖和分化,因此抗CD20单抗可抑制B淋巴细胞的成熟和分化。I/II期临床试验提示, 抗CD20单抗Rituxan(Rituximab,美罗华)可使约2/3难治性重症SLE患者得到临床缓解,且耐受性好。Leandro等对6例严重活动性SLE患者的小规模开放性研究, 在口服大剂量激素和2次750mgCTX静脉冲击的同时,静脉应用2次Rituxan 500mg,结果发现除1例失随访外,其他患者的全身症状、皮肤损害和关节症状得到改善,C3水平升高（其中2例患者在第6个月时恢复正常）,有2例患者分别在用药后2年和3年无复发,且未用免疫抑制剂。最近Leandro等对至少经3个月常规治疗无效的24例严重SLE使用大剂量激素和CTX 750mg静脉冲击2次的同时,应用Rituxan 1000mg治疗2次(0周和第2周)，其中19例随访6个月发现，患者的病情活动性明显改善，抗ds-DNA和补体C3水平均明显改善，除1例外，其他患者的外周血B细胞均有降低，并维持3～8个月，其中1例维持4年以上，泼尼松的日平均量从 13.8 mg降至10 mg，除有轻度输液反应外,无其他不良反应。 2. 抗共刺激因子治疗 SLE是一种B细胞功能亢进的疾病,B细胞激活首先需要活化的T细胞,T细胞活化需要两个信号,即抗原信号和共刺激信号。抗原信号由T细胞受体(TCR)提供,共刺激信号包括anti-BlyS(B细胞刺激因子)、anti-BAFF(B细胞活化因子)和CTLA-4等,在T细胞激活过程中起重要作用。以上3个共刺激因子已被用于治疗SLE 2.1. BlyS属于肿瘤坏死因子(TNF)家族,表达在B细胞上。其人源化单抗商品名为LymphoStat-B,Ⅰ期临床试验已完成,Ⅱ期临床随机对照试验已完成入组,正在进行中。 2.2. CTLA-4-Ig融合体 现已充分证实,在产生效应T细胞应答中, CD28和CD28同源物—细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)作为活化T细胞的表面受体,与B细胞上的配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）结合产生T淋巴细胞活化所需的第二信号。人们应用CTLA-4细胞外区与免疫球蛋白IgG Fc段的融合蛋白（即CTLA-4-Ig融合体）来干扰第二信号的产生,最终导致T淋巴细胞对所递呈抗原的耐受而不能活化。Finck等的研究显示CTLA-4-Ig融合体可降低狼疮鼠蛋白尿的发生率及病死率,并降低抗dsDNA抗体滴度,后来Cunnane等的研究显示,单用CTLA-4-Ig融合体不能改善狼疮模型鼠进展性狼疮肾炎的蛋白尿,但与CTX联合治疗则明显延长生存期,提示CTLA-4-Ig融合体可能主要是对CTX的辅助作用,并有助于降低CTX剂量,目前CTLA-4-Ig融合体治疗SLE已进入临床实验阶段。 2.3. 抗CD40配体（CD40L,CD154)单克隆抗体 抗CD40L单抗可通过降低B细胞激活标记、抑制自身抗体产生和肾脏免疫复合物沉积而延缓疾病的进展。动物实验显示,抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期,尤其是早期长时间使用疗效最好,可明显降低抗ds-DNA抗体水平,改善肾功能。Davis等应用抗CD40L单克隆抗体IDEC131对23例SLE患者进行的1期临床试验发现,单次静脉输注0.05～15.0 mg／kg的IDECl31对SLE患者安全,耐受性好,仅有头痛、恶心等少数不良反应,但II期临床研究的结果尚有争论。Grammer等的研究提示,该药可快速降低活动性狼疮的抗ds-DNA抗体水平,使尿蛋白下降,SLEDAI积分降低。而Kalunian等对轻中度患者进行的为期16周的双盲安慰剂对照试验显示, 狼疮的疾病活动性并无明显改善。另外,已有研究发现抗CD40L单克隆抗体虽然有效,但可出现原因不明的血栓形成,这可能与激活的血小板和内皮细胞表面也有CD40L的表达有关。 3. 细胞因子治疗 3.1. 抗TNFa治疗 SLE最直接的致病因素是炎症反应,炎症反应不但与补体激活和免疫复合物有关,而且还与致炎细胞因子,尤其是TNFa有关。一项对难治性中度活动性SLE患者应用Infliximab（0,2周,6周和10周）的小规模研究显示,尽管有部分患者的关节炎缓解,尿蛋白减少,但一旦停止治疗,病情又很快复发,且抗ds-DNA滴度或C3水平无改善,并有患者出现短暂的抗组蛋白抗体和抗磷脂抗体增高,另外,从大规模的抗TNFa治疗类风湿关节炎的临床试验发现,约有16％的患者产生抗ds-DNA抗体,并有短暂的狼疮样综合征,因此,抗TNFa治疗SLE尚有待于进一步的临床评价。 3.2. 抗IL-10治疗 活动性狼疮的IL-10水平增高,其增高程度与疾病活动性相关。在狼疮鼠模型中,持续性给与IL-10可加速肾脏疾病,而抗IL-10单抗治疗可延缓疾病发生。Llorente等对6例激素依赖性活动性狼疮患者进行了抗IL-10单抗治疗的开放性研究,以20mg/d治疗21天后,皮肤损害、关节症状和SLEDAI得分均得到改善,且激素剂量得以下调,疗效持续超过3～6个月,目前正在进行I期临床试验。 |
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