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fzh3848107金虫 (著名写手)
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Nat Rev：个体化治疗的曙光
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2012-03-26 13:27 来源：丁香园 作者：echo1166 2011年发布了人们期盼已久的来自针对膀胱癌的新辅助化疗和辅助治疗方案制定的数据，为未来工作打下基础。一系列研究的发现使得我们在疾病个体化治疗方面迈出了第一步。 关键优势 膀胱癌靶向治疗研究中得到的结果令人兴奋，为未来这一领域中的研究打下了坚定基础； 第三期临床随机研究证实了新辅助化疗能延长侵犯肌层的膀胱癌患者的生存期； 在进行膀胱全切术前，存在表达20个基因的模型来确定患者是否存在淋巴结转移； 证据证实膀胱癌中存在一系列染色体重组基因，为未来研究指明了方向； 在疾病预后和预测个体对化疗反应方面，利用免疫组化测定的p53并非一个好的评价指标。 2011年在膀胱癌研究领域取得了长足进展。研究致力于确定更明确、能指导膀胱癌靶向治疗的方案。欧洲的一项大型三期临床试验确定了新辅助化疗有助于改善膀胱癌患者的生存期、对疾病有潜在促进作用的基因突变，发现了在根治性膀胱切除术前预测淋巴结转移的基因标记。综合考虑上述进展，我们对膀胱癌治疗有了更深入的理解，这些发现对膀胱癌患者个体化治疗和评估奠定了基础。 目前，由于缺乏研究数据靶向治疗还没有用于晚期膀胱癌患者的常规治疗。在2011年发表的两项著名的大型研究补充了这方面的空白。普遍认为肿瘤中血管生成在疾病发展中起着重要作用，因此抑制血管生成的药物能用于肿瘤治疗。证据提示血管内皮生长因子（VEGF）在膀胱上皮肿瘤中起重要作用，但很少有临床研究调查在膀胱上皮肿瘤中应用血管抑制因子。Hoosier Oncology Group发表了一项在43名晚期膀胱上皮肿瘤患者中应用顺氯氨铂-吉西他滨治疗方案联合VGEF抗体（bevacizumab）的单中心二期临床研究。放疗应答率为72%（19%为完全应答），生存率中位数为19.1个月。令人振奋的试验结果提示本次试验结果较历史研究结果显著改善，既往总体生存率为14-18个月。在21%的研究队列中出现了肺栓塞或深静脉血栓，所以在试验中途对吉西他滨减量。Cancer and Leukemia Group B资助了一个针对晚期膀胱癌患者治疗方案的随机对照三期临床研究。 除了靶向治疗外，2011年发表了对膀胱癌肺转移新的认识。内皮素-1是血管收缩因子，其表达水平与侵犯肌层呈正相关，与膀胱癌患者生存期呈负相关。新的临床发现提示ET-1及其受体必须用于膀胱癌肺转移的患者，这一过程依赖于肺内巨噬细胞的活动。重要的是，药物对ET-1的抑制，口服ET-1受体抑制剂能预防肺转移的发生，但是对原发或转移性肿瘤几乎无效。将这些发现转为临床应用提示着使用ET-1受体抑制剂在辅助治疗中有效但在转移治疗中无效。这一信息会指导未来ET-1抑制剂在膀胱肿瘤中的应用。 2011年报道了欧洲新辅助化疗三期临床研究数据的更新。研究纳入了T2三级、T3或T4（N0M0）膀胱肿瘤计划进行放射性膀胱切除术或放疗的患者。976名患者随机分为两组，或进行三个疗程的21天顺氯氨铂、氨甲喋呤和长春碱化学治疗，或仅进行膀胱肿瘤切除术或膀胱放疗。该研究的第一个结果出现在1999年——化疗对患者有益，但研究结果并没有达到统计显著差异。在目前的报道中，使用CMW化疗方案的患者中死亡率降低了16%，10年生存率显著提高（从30%至36%）。值得注意的是，在膀胱切除术患者中死亡率降低了26%，这与SWOG所报道的使用新辅助化疗——氨甲喋呤、长春碱、阿霉素和顺氯氨铂（MVAC）方案进行治疗所降低的死亡率可比。重要的是，来自两个以新辅助化疗为治疗方案的随机对照III期研究的证据提示治疗能改善患者生存率，因此在所有准备进行局部膀胱治疗存在肿瘤侵犯肌层的患者中必须考虑是否应用新辅助化疗。 虽然存在积极意义的研究结果（基于病理危险分层），但我们可以发现大部分接受新辅助化疗的患者并不能从中获益。对存在高复发风险的患者中必须应用有效的预后评估测试来判断是否需要进行新辅助化疗，这种测试能帮助针对每一个患者选择最有效的治疗。在2011年的确出现了针对膀胱癌的一些预后标记物。一个新研究中，在3个不同的膀胱切除术的队列中评价基因表达，并且术中评估淋巴结的病理状态。在两个队列（分别纳入了90和66名患者）中进行了20个基因表达的评价，已证实在更大的样本中（185）这种方式也是有效的。经证实队列中的患者已经在既往的研究中进行过分析。20个基因表达的模型在高危淋巴结转移的组中RR率是1.74，在低危组中RR是0.70，并且该结果独立于淋巴转移的分级。使用这种方法，我们可以发现高危淋巴结转移的患者，并且在他们进行根治性治疗前推荐首先进行新辅助化疗。 在膀胱癌患者中采集外周血样本来确定预后相关生物标记。最初的报道是在88名患者中的研究发现。研究中观察到了既往已经证实的基因突变（TP53, RB1 和HRAS），同时也发现了一些新的突变。其中，UIX是最常见的突变基因（存在于21%的受试者中），17个发生突变，5变异突变，1名同义突变。8个新发现的突变基因与染色体重塑相关，提示了膀胱癌未来研究方向。有趣的是染色体重塑突变在其他肿瘤类型中也经常出现提示其在肿瘤形成中的作用。 回顾性研究结果提示p53是预后指标，同时也是对化疗是否应答的潜在预测指标。然而，针对p53的III期临床试验提出在进行放射性膀胱切除术的患者中p53的提示作用并不令人满意。值得注意的是，基于现有的病理危险分层，对疾病早期的患者（T1–2 N0 M0)一般不推荐应用新辅助化疗。 肿瘤没有出现p53过度表达的患者中（免疫组化检查表达小于10%），肿瘤中p53表达阳性的患者随机分为MVAC化疗组和观察组。共入选了521名患者，272名肿瘤表达p53，其中42%的患者被分入了化疗组。 研究结果是阴性的，无论患者p53表达与否，5年复发率皆为20%，p53表达接受化疗的患者和p53不表达没有接受化疗的患者的复发风险相似。 换句话说，对p53的免疫组化评价并不实用。研究关注于大规模膀胱癌临床研究完成中遇到的挑战（多个学术机构参与，持续时间超过8年），以及在膀胱上皮肿瘤中寻找提示预后的生物标记的必要性。 总之，基于本文所描述的发现我们对于未来可能用于膀胱癌治疗的方案有了更深入的理解。未来，在个体化评估的基础上，我们能在膀胱癌患者中进行更多目前还在研发中的 |
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