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xusongwhy

铁杆木虫 (著名写手)

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[资源] 新药筛选的几种模型

１．抗癌药物筛选模型

传统的抗癌药物筛选靶点多是检验物质对肿瘤细胞的直接毒性，由此得到的药物大多是毒性的，除了杀死肿瘤细胞外，对机体正常组织系统也有很大的毒副作用，影响治疗效果，难以达到根治肿瘤的目的。随着基础肿瘤学和相关学科的研究进展，近年对肿瘤的发生和发展有了更深入的了解，如对癌基因和抑癌基因的功能作用有了较明确的认识。这些基因的蛋白产物常参与肿瘤细胞生长中的信号传递过程。研究表明，细胞内蛋白磷酸化是细胞信息传递和胞内调控过程的关键反应，在蛋白磷酸化过程中必须有蛋白激酶（protein kinases）的催化，而相应的磷酸酯酶（protein phosphatases）则催化蛋白的去磷酸化过程。因此，已发现几种蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶与肿瘤发生和发展的关系极为密切。

某些肿瘤发展中的关键酶或正常细胞所没有的标示酶也可作为抗肿瘤作用的新靶点，其中最著名的是端粒酶。端粒酶是一种RNA依赖的DNA聚合酶，此酶不存在于一般正常细胞，但为恶性肿瘤无限增殖所必需，是目前国际上抗肿瘤研究热点。

肿瘤生长过程中需要大量新生血管供其营养，肿瘤新生血管的结构与功能与正常微循环有很大差异，抑制肿瘤新生血管生成是抗肿瘤的新策略。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases）是一类含锌的蛋白水解酶，能分解结缔组织的蛋白成分，不仅在肿瘤血管生成中起重要作用，而且参与肿瘤转移到新的部位，是目前抗肿瘤药物作用的一个新的靶点。

总之，抗肿瘤药物的筛选研究正在从针对疾病过渡到针对机理，肿瘤治疗正在从治表走向治本。因此，建立分子水平上的筛选新模型是非常必要，也是非常紧迫的工作。
２．抗病毒药物筛选模型

目前还没有药物能有效地控制病毒感染。核苷酸化合物和蛋白酶抑制剂能有效控制艾滋病毒病毒复制，但还不能根治艾滋病。疱疹病毒（HSV）为DNA病毒，可引起唇、外生殖器疱疹、角膜炎、非化脓性脑炎，与宫颈癌可能有关。流感病毒为RNA病毒，可引起流感、出血性肺炎等。肝炎由病毒引起，在我国是严重的健康问题。肝炎主要有甲型、乙型和丙型。甲型为急性肝炎，愈后较好；但乙型和丙型为慢性，会发展成肝硬化并导致肝癌。获得有效的抗病毒药物还需要深入研究，艾滋病毒蛋白酶抑制剂的成功为发现其他抗病毒药物提供了一线希望。与艾滋病毒相似，肝炎病毒在复制过程中也需要蛋白酶的参与。因此，鉴于肝炎防治的需求和技术的可行性，研究肝炎病毒蛋白酶抑制剂可能是获得有效的抗病毒药物的一个突破点。
３．心血管系统药物筛选模型

心血管系统疾病一直是严重的健康问题，随着人口老龄化的趋势，这一问题将加重。心血管系统疾病中，高血压和高血脂症占了很大比例。一些作用于酶或受体的有机化合物已成为有效的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂和钙离子通道拮抗剂用于治疗高血压，HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗高血脂。然而，时而发现的药物副作用说明有必要寻找新的心血管系统药物，特别是具有新的作用机制的药物。

内皮素（endothelin）是很强的血管收缩剂，由内皮素前体经内皮素转化酶（endothelin converting enzyme）激活产生，作用于内皮素受体上。因此，内皮素转化酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂都可能有血管松弛作用，成为抗高血压药物。
４．神经系统药物筛选模型

一氧化氮（NO）是近年发现的一种新型的信使分子，它参与免疫、心血管及神经系统的许多生理及病理过程。在中枢神经系统中它可能参与神经元间的信息传递以及脑血管的调节等生理过程。但在某些病理状态下，如脑缺血、脑外伤以及其它一些神经退行性疾病的病理过程中，大量产生的一氧化氮对神经细胞具毒性作用。已经发现在离体培养的神经细胞上，一氧化氮参与兴奋性氨基酸对神经细胞的毒性作用。一氧化氮由一氧化氮合成酶（Nitric Oxide Synthase，NOS）产生，因此，寻找一氧化氮合成酶抑制剂将有可能为保护脑细胞提供新的药物。经过几年的努力，虽然已经找到了一些一氧化氮合成酶的抑制剂，但由于它们的选择性差，至今尚未找到合适的药物。近年发现一氧化氮合成酶至少有三种亚型（神经、内皮细胞及巨噬细胞），它们在体内的存在为我们寻找选择性的一氧化氮合成酶抑制剂提供了可能性。建立一氧化氮合成酶不同亚型选择性抑制剂的筛选模型将有可能为我们提供新的脑细胞保护药物。

５．组合化学在药物筛选中的应用

九十年代以来发展的HTS技术，大大提高了筛选速度，需要有一个具有不仅数量庞大，而且包含多种结构类型的化合物库，以适应大规模筛选的需要。组合化学技术近年迅速发展，而且逐渐由建立多肽化合物库转向建立非多肽化合物库，由合成混合物转向平行合成单个化合物。组合化学一方面提供大量化合物以补充在样品收集中数量和类型上的不足；另一方面对筛选中有苗头的先导化合物，围绕其结构进行定向合成，以了解其结构与活性的关系。
６．计算机在药物筛选中的应用

HTS技术要求有一个数目庞大的化合物库，这些化合物的登记管理以及筛选中产生的大量生物活性数据需要有计算机进行管理，建立系统的化合物生物活性数据库。数据库不仅要能够储存生物活性数据，而且要能够进行检索，从中总结化合物的化学结构与生物活性之间的关系，为先导化合物结构优化提供指导。特别是组合化学的发展可以在短期内产生大量化合物，如何将组合化学技术与HTS技术整合起来，计算机技术的参与必不可少。用计算机技术在组合化学合成之前，对可能合成的组合化学化合物库进行分析，即建立虚拟组合化学化合物库，可以增加化合物结构的多样性、减少合成化合物的数量。

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