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系统性红斑狼疮新认识
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系统性红斑狼疮新认识 香港大学玛丽医院 金欧 -------------------------------------------------------------------------------- 在本届ACR年会上,系统性红斑狼疮(SLE)的临床与基础研究有很多新进展,现将主要新认识与大家分享。 进展性动脉粥样硬化 SLE患者发生动脉粥样硬化的原因探索 动脉粥样硬化是SLE患者的主要死亡原因之一。加拿大Urowitz等认为早期动脉粥样硬化由多种因素促成,包括SLE疾病本身和治疗带来的危险因素,以及导致冠状动脉硬化的因素和遗传因素。这些危险因素多于SLE发病的第1年出现。他们进行了一项为期3年的研究,观察这些危险因素随时间的改变而出现的变化。9个国家26个研究中心参与该项研究,共观察852例SLE患者,其中232例患者完成全程3年的研究。 结果显示,所有粥样硬化危险因素在3年以后均增加,甚至带来其他危险因素。存在的危险因素中只有高血压得到良好治疗,而2/3的高脂血症患者没有得到治疗。因此,需提高对动脉粥样硬化危险因素预防控制的重视程度。 美国Kirou等则认为SLE快速进展的粥样硬化与传统的心血管危险因素无关,而与干扰素途径的活化及一些炎性细胞因子(如IL-8)相关。 2. 对SLE患者动脉硬化的追踪观察 有研究认为,对于少数SLE患者,即使是亚临床粥样硬化都有可能在短期内进展,这分别与年龄大,病程长及高半胱氨酸水平高相关。因此研究者认为,对存在这些因素的亚临床粥样硬化患者应该和临床粥样硬化患者一样采取积极治疗方案;而高半胱氨酸水平的高低可作为延缓粥样硬化进展的潜在指标。 此外也有报告显示,异常的前炎性高密度脂蛋白(piHDL)与颈动脉粥样斑块形成间显著相关,可作为亚临床粥样硬化危险指标之一。有研究显示,患者血循环中凋亡内皮细胞数量与粥样硬化相关,可作为早期心血管受累的观察指标。 3. 对SLE患者亚临床粥样动脉硬化的预防 美国一项随机双盲试验使用了阿托伐他汀预防SLE患者发生亚临床粥样硬化。187例无冠心病但存在高胆固醇(>190 mg/dl)和(或)高甘油三酯血症(>500 mg/dl)的SLE患者随机接受阿托伐他汀40 mg/d(96例)或安慰剂(91例)治疗2年。结果发现阿托伐他汀虽可减慢颈动脉的钙化,却对冠脉钙化没有影响,并发现有原因未明的胸腺增生。因此预防方案有待进一步的研究。 SLE发病机制新发现 德国Urbonaviciute等发现,来源于凋亡细胞的核小体含有一种叫HMGB1的核酸DNA-连接蛋白,可作为内源性的佐剂诱导巨噬细胞活化,从而通过诱导对核小体的自身免疫反应而参与发病。 香港刘泽星教授等发现,SLE患者外周血中原本应参与诱导免疫耐受的浆细胞样树突状细胞(pDC)数目增多,并增强凋亡细胞来源的抗原刺激T细胞增殖,分泌细胞因子的种类也出现变化,推测pDC参与狼疮发病。此外,他们还发现,在活动性SLE患者外周血中,参与诱导细胞免疫的髓样树突状细胞(mDC)数量减少和功能减弱,推测可能是SLE患者感染机会增多的原因之一。 其他一些有关基因的研究是,Namjou等发现,位于19p13的一个在干扰素和细胞因子信号途径中有重要作用的非受体酪氨酸激酶2(TYK2)基因与欧洲裔美国人的SLE相关,尤其见于双链DNA(dsDNA)抗体阳性者。Bastian等发现,活检证实的狼疮肾炎进展为终末期肾病与FCGR3A*GG等位基因相关。 B细胞与SLE治疗 瑞典Jonsdottir等在发现CD20+人鼠嵌合性单抗利妥昔单抗(RTX)联合环磷酰胺(CTX)可用于治疗难治性重症SLE的基础上,探讨了预测良好疗效的指标。患者分别接受RTX 375 mg/m2×4和CTX 500 mg/m2×2,大剂量皮质激素并渐减量。良好疗效定义为第6个月狼疮疾病活动度评分<3,英国狼疮评级指标未达A或B,泼尼松<7.5 mg/d。他们发现,在治疗初期B细胞数目少的患者更容易有良好疗效,血清学和临床的改善出现得早,疗效持续时间更持久。此外在较早期出现的抗DNA IgA型抗体滴度大幅下降,与随后出现的良好疗效相关。 纽约Anolik等发现用RTX去除B细胞后,在B细胞重建阶段,大部分SLE患者外周血B细胞出现高比例的过渡细胞表型,类似于骨髓移植后免疫系统重建。临床缓解持久患者,在治疗几年后都有持续高数目的过渡型B细胞,而CD27+记忆B细胞则减少;另外此类患者在治疗前往往无抗核蛋白抗体。 新的抗B细胞药物有抗B淋巴细胞刺激因子抗体belimumab(BmAb)。由美国和加拿大59个研究中心联合进行的一项研究显示,在SLE标准治疗方案上增加BmAb能够减轻疾病活动性,疗效持久达76周。他们观察了 449 例狼疮活动度评分> 4的狼疮患者,分别于第0、14、28 天,随后每月1次分别给予1 mg/kg、4 mg/kg和10 mg/kg BmAb或安慰剂静注。 结果显示,在治疗52周和76周,BmAb降低B细胞数量分别为: CD20+B细胞54%和61%;浆细胞样B细胞63%和60%;活化B细胞70%和84%;抗dsDNA抗体降低分别为 30%和28%。第52周,治疗组抗dsDNA抗体转阴达14.5%,安慰剂组为3.4%;血清IgG水平下降10% 并持续至76周;补体C4 水平上升33%,76周时上升46%。52周时ANA抗体阳性患者狼疮活动度评分下降29%。治疗24周后复发减少,复发评估指数改善。不同剂量组作用相同,患者耐受性好,提示BmAb可用于治疗SLE。 自体干细胞移植(AutoHSCT)治疗SLE的最新进展是增加了B细胞抗体的应用。AutoHSCT治疗存在一定的复发,提示T、B淋巴细胞去除不够理想。美国最近用此新方案治疗了6例难治性、有主要器官受累的SLE患者,其中2例有横断性脊髓炎,1例视网膜血管炎,3例Ⅳ型肾炎患者皆为活动性SLE并对静脉用CTX无反应。结果发现在以往的氟达拉宾和CTX基础上增加RTX来清除B细胞,可以获得几乎完全的淋巴组织和外周血免疫清洗,所有6例患者都获得初步缓解,但在临床上疗效是否能持久尚需观察。 |
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