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中国发现非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂
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中国研究人员在新一期美国《国家科学院学报》上报告说，他们通过化合物筛选，成功找到了一种适宜口服治疗糖尿病的小分子，将来有望据此开发出糖尿病及其他代谢性疾病的新疗法。 《国家科学院学报》介绍说，中国研究人员筛选出的这种非肽类小分子为“肠降糖素类似物”，可模拟体内的肽类激素——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)而发挥血糖调节作用，它的明显优势在于口服即有效。 该刊评价说，通过非肽类小分子模拟人体内的肽类大分子激素调节血糖，实现了糖尿病治疗领域的一大突破。此前获准上市的一种糖尿病治疗药物Exenatide也属于这种多肽类似物，虽然在治疗成年人Ⅱ型糖尿病方面也有疗效，但由于必须采用注射方式，其应用受到限制。 中国国家新药筛选中心主任王明伟领导的研究小组在研究中从其他途径入手，以寻找具有胰高血糖素样肽-1活性的非肽类小分子。王明伟在接受新华社记者采访时介绍说，他们共对约4.8万个化合物进行了筛选，从中发现了两个颇有希望的候选结构，能在细胞培养和活体动物模型上模拟胰高血糖素样肽-1活性。 研究证实，其中一个代号为Boc5的化合物在注射或口服给药后成功降低了小鼠的摄食量。在Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，每日注射Boc5可以防止体重增长，降低糖化血红蛋白(血糖长期控制指标)。 王明伟说，他们的研究结果显示，Boc5可能代表一类全新的、无需注射的小分子，可用于治疗糖尿病、肥胖症及相关代谢性疾病。美国科学院院士、代谢疾病研究权威专家昂格尔教授认为，这项具有“显著”意义的发现“不仅将使Ⅱ型糖尿病的治疗发生革命性变化，而且将开辟以口服非肽类小分子模拟肽类激素作用的新纪元”。 这项由中国科学家自主设计和实施的研究课题历时4年，得出的开创性研究成果引起了国内外业界的高度关注。王明伟说，目前已有超过10家跨国医药公司表示了合作开发的兴趣。 用不着麻烦的注射，只需吞服小药片，就能根治糖尿病。新年第一天，从中科院上海药物研究所了解到，中国科学家在全球率先成功发现口服有效的非肽类小分子激动剂，一旦制成新药，糖尿病将有全新疗法。据悉，该成果是中国继人工合成牛胰岛素后，在糖尿病药物研究开发的应用研究中取得的重大突破。 糖尿病被戏称为“富贵病”，易导致视网膜脱落、心血管疾病、脑卒等，中国目前有4000万患者。研究表明，胰岛素分泌功能缺陷是发病的主要原因。因此，促进胰岛素分泌便成为治疗主攻方向之一。以前，相关治疗药物不少，但一方面几乎都采取注射，很不方便，另一方面则易带来肥胖等副作用。 胰高血糖素样肽-1受体是当今公认最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。中国科学院上海药物研究所暨国家新药筛选中心的科研人员在王明伟研究员率领下，针对这一靶点，通过对数万个样品进行高通量筛选，发现两个小分子化合物在细胞培养和活体动物模型上具有良好的类胰高血糖素样肽-1活性。王明伟表示，更重要的是，这种化合物还会起到减肥的作用。 目前，这一开创性研究成果引起了国内外业界高度关注。美国科学院院刊刊登了该学术成就，有超过10家的跨国医药公司表达了合作开发的兴趣。相信经过科研人员的努力，这种效果显著的口服药很快就能解除糖尿病患者的痛苦。 新年伊始，我国药物自主创新研究传来捷报——我国抗糖尿病新药研究取得开创性进展。中国科学院上海药物研究所科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究领域取得重要成果，相关论文于2007年元月第一周发表在国际著名科学期刊《美国科学院院刊》网络版上。 此前，美国科学院院刊编辑部罕见地向媒体发布书面新闻指出，这类口服有效的非肽类小分子激动剂有可能成为糖尿病、肥胖症和其他相关代谢性疾病的一种新型疗法。 胰高血糖素样肽-1受体是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。中国科学院上海药物研究所暨国家新药筛选中心的科研人员在王明伟研究员的率领下，针对这一靶点，通过对数万个样品进行高通量筛选，发现两个小分子化合物在细胞培养和活体动物模型上具有良好的类胰高血糖素样肽-1活性。实验研究表明，其中一个化合物在急性注射或口服给药时，能够显著降低正常小鼠的摄食量。2型糖尿病小鼠接受该类化合物的慢性治疗后，摄食量减少，体重增长受抑，糖化血红蛋白水平（血糖长期控制指标）和空腹糖耐量试验正常化。 据悉，糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病主要分为1型和2型，后者占患者群体的90%以上。目前，糖尿病已经成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病。全世界现有糖尿病患者1.5亿，中国为2000万。 专家介绍，对糖尿病发病机理的研究表明，胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因。因此，促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。 去年在美国批准上市的“肠降糖素类似物”Byetta (Exenatide) 通过模拟人体内自然分泌的肽类激素——胰高血糖素样肽-1的生理效应而发挥血糖调节作用，在治疗成人2型糖尿病时疗效显著，但由于必须采用注射给药方式，使其临床应用受到限制。 以往试图开发口服有效的非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂之努力均未成功，使得科研人员转而研究该肽降解酶二肽酶IV的口服小分子抑制剂，如最近获得FDA批准上市的Sitagliptin （Januvia），这类药物的主要缺陷在于其疗效的产生基本依赖于内源性胰高血糖素样肽-1的分泌。 据悉，中科院上海药物研究所这项由国际著名代谢性疾病专家Roger H. Unger和Stephen Bloom分别评审的科研成果，将作为推介论文在此后发行的《美国科学院院刊》印刷版上刊载。美国科学院院士Unger教授认为这项具有“显著”意义的发现“不仅将使2型糖尿病的治疗发生革命性变化，而且将成为以口服非肽类小分子模拟肽类激素作用的纪元”。 这一开创性研究成果将使糖尿病的治疗发生革命性的变化，从而引起了国内外业界的高度关注，目前已有超过10家的跨国医药公司表达了合作开发的兴趣。 中国科学院院士陈凯先认为，这是我国加强药物创新平台建设所取得的重要成果，标志着我国在重大疾病创新药物的研发领域已经具备了前沿的科学思路和先进的技术能力，初步具备了参与国际竞争的条件。中国科学院副院长陈竺院士来到上海药物研究所，以一首《水调歌头》（见文后）向科研人员表示祝贺。 这项由我国科学家自主设计和实施的研究课题历时4年，由国家科技部“863”、“973”、中国科学院“创新工程重大项目”、国家自然科学基金委员会和上海市科委共同资助，涉及多种学科专业的交叉融合以及多种先进技术的集成应用，相关成果先后申请了7项国家发明专利，包括2项已经或即将进入各国申请阶段的国际发明专利。 |
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