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[交流] 质量标准起草说明的技术要求

质量标准起草说明的技术要求
　　（一）品种制修订的历史沿革
　　1 、写明品种最初来源、各级标准收载情况及修订情况。
　　2 、若为不同品种合并统一的应注明两标准主要区别和合并理由（如同方异名等）。
　　（二）名称
　　1 、有无变更的历史情况。
　　2 、未后缀剂型名的，应增加剂型名。
　　3 、不符合命名原则，除含有“灵”、“精”等外，含有“降糖”、“降脂”、“降酶”、“减肥”、“健美”等暗示疗效和有误导作用及不实之词的均应更名。
　　4 、须进行更名的应按命名原则推荐至少 2 个以上并经过查询没有与已批准标准中的名称重名的名称供审核用。企业确有理由不宜更名的，可随起草标准草案一并上报审核。
　　（三）处方
　　1 、变更的历史情况及原因（濒危、毒性、正名、分列等）
　　2 、与药典炮制方法不同的炮制品要注明。
　　3 、药典多品种来源的如仅用其中 1 个或几个来源的应明确，并在标准正文页尾加注（如芥子用白芥子）。所用药材品种，应该引起起草单位的重视。如贯众：药典收载品种为绵马贯众，主要作用是驱虫，故用于治疗感冒的贯黄感冒颗粒中的贯众应明确基源，若涉及基源变更的，需提供历史延用证明性文件或资料。
　　4 、下列品种应特别注意核查和明确方中用药：
　　五味子、南五味子；粉萆薢、绵萆薢；寒水石、北寒水石；大青叶、蓼大青叶；黄柏、关黄柏；金银花、山银花；葛根、粉葛；土木香、藏木香；山楂、南山楂；败酱草、北败酱草；刘寄奴、北刘寄奴；板蓝根、南板蓝根；牛膝、怀牛膝；金钱草、广金钱草；山豆根、北豆根；橘红、化橘红；苦地丁、紫花地丁、甜地丁；紫草、硬紫草；前胡、紫花前胡等。
　　有的药典新分列品种如金银花，原生产工艺是金银花和山银花按一定比例合并投料的，则应在处方中分列，并明确各自的处方量；如果仅用一种，应以原研单位意见为主；又如海带和昆布，现合并为昆布，可在处方中直接做相应修订并说明即可。
　　国家药品标准处方中规定的药材不能随意替代，如山麦冬川射干、龙血竭不能替代麦冬、射干、血竭等投料。
　　5 、含马兜铃酸成分的品种，国家已规定的关木通 ( 木通 ) 、青木香 ( 木香 ) 、广防己 ( 防己 ) 统一替换，替换后要完善相应的质量标准，除此之外，含马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲的品种还需按补充申请的要求，补做相应工作后报批。
　　牛黄、麝香必须在标准中明确天然还是人工，熊胆须明确为熊胆还是熊胆粉。
　　6 、处方中提取物名称应规范，凡与已有国家药品标准一致的，一律靠国家药品标准。只适用于特定品种的提取物，一般以药材名加提取物命名，其标准附在该制剂下，注意黄芩提取物与黄芩苷、苦参提取物与苦参碱等不可混淆。
　　7 、处方量保留小数的位数，原则上一般的药是整数，贵细药按编写细则规定保留两位小数。
　　8 、部颁品种中有的企业当年为保密，隐瞒了真实处方，与实际投料不一致，此次行动计划中应实事求是如实申报，并应提供多批产品的实际生产记录以资证明。
　　9 、处方量对应的制成总量有明显错误的，要实事求是提出更正，并要提供生产原始记录及历史原档等证明性文件。
　　（四）制法
　　1 、修订的历史情况及原因。
　　2 、有无多企业工艺统一的情况。若有，将各厂家统一情况详细说明，包括统一过程和参与厂家数和各厂家意见等。
　　3 、正文中已明确的防腐剂、增溶剂等的品名和用量，在起草说明中应进一步说明品种选择的理由和用量确定的依据。药典未收载的辅料或添加剂标准应附相应的执行标准，应标明化学名。一般不得使用两种以上同类的添加剂 ( 如防腐剂 ) ，必须使用时应提供依据。正文中未收入的参数及辅料应在起草说明中详细说明。
　　4 、矫味剂的作用应以正常遮蔽药物特殊气味为主，不应过量或有诱导作用，即可增加病人的依从性，但不应有诱导性。
　　5 、补充和统一制成量，用于调整制成量的辅料量应固定并规定合理的（±％）值。
　　6 、与现行版药典附录制剂通则要求不符的应与药典划一，并说明修订情况。如糖浆剂和合剂的含糖量，应与制剂通则要求一致。
　　（五）性状
　　1 、按样品描述，允许对颜色描述规定一定的范围，但注意尽量不要跨色系；
　　2 、包衣丸剂应注明丸芯的颜色；
　　3 、原微丸应按所属剂型重新分类；
　　4 、经提取后制成的丸剂应归属于浓缩丸；
　　5 、小蜜丸中超过 0.5g 者应改为大蜜丸。
　　（六）鉴别
　　对原有标准应逐一进行考察，并按顺序一一说明新增项目和修订项目。删除的项目应逐一说明理由，并将进行过摸索但无法列入正文的方法和操作一并说明。
　　1 、显微鉴别按顺序写明标准中的所鉴别的药味归属。注明增修订情况。
　　2 、薄层色谱鉴别
　　应说明薄层色谱鉴别的归属。
　　处方中含有多植物来源药材的，应明确药材的植物来源，不同基源植物的药材应进行色谱行为的考察并明确异同点。
　　说明供试品、对照品、对照药材、阴性溶液的具体制备方法。操作注意事项等。如采用特殊显色剂应写明配制方法。显色需要在一定时间内观察的要规定观察时间。
　　说明前处理条件选择、展开条件选择以及测定指标选择等的理由。
　　薄层板应列出高效预制薄层板或预制薄层板的商品名、规格和型号、批号 ( 生产日期 ) 等；自制薄层板应注明固定相种类、黏合剂或其他改性剂种类，薄层板规格、涂布厚度等。如对薄层板进行了预处理也须注明 ( 如干燥情况、预洗情况 ) 。
　　应注明供试品溶液和对照品（对照药材）溶液的点样量。除特殊情况外，采用专用毛细管、注射器，手动或配合相应的半自动、自动点样器，接触法或喷雾法点样，将样品溶液以圆点状或条带状点于薄层板上。点样基线距底边 10 ～ 15mm ；高效板基线距底边 8 ～ 10mm ；左右边距 12 ～ 15mm ；圆点状点样，原点直径不得大于 3mm ，点间距离 8 ～ 10mm ；条带状点样，条带宽 4 ～ 8mm ，条带间距离不少于 5mm 。普通板点样量为 2 ～ 6 μ l ，高效板点样量为 1 ～ 4 μ l 。同时注明点样方式（接触或喷雾）、条带宽度、间距和距底、边距离。
　　展开方式双槽展开缸应密闭；根据品种的特点，说明是否采用适当方式预饱和或预平衡及控制温度、湿度等，以保证分离效果。薄层板浸入展开剂的深度一般为 5mm 。除特殊需要外，一般上行展开，高效预制薄层板展开距离 5 ～ 8cm ；预制薄层板展开 8cm ；自制板展开 8 ～ 15cm 。注明展开方式、展距，用箭头在图中注明原点位置、溶剂前沿、展开缸的长度及高度、展开剂的用量。
　　应说明采用以下何种方法检视：
　　直接在可见光下检视，或采用适宜显色剂显色（喷雾或浸渍）后在可见光下检视。
　　在 366nm 紫外灯下检视荧光色谱，或采用适宜显色剂喷雾后检视荧光色谱。
　　在 254nm 紫外灯下检视荧光淬灭色谱。
　　3 、化学反应鉴别
　　应说明该反应为方中什么药及什么成分的鉴别，阴性有无干扰，并写明化学反应机理，一般仅限于单味药制剂可用。
　　（七）检查
　　1 、按现行版《中国药典》一部通则补充相应新增和修订的检查项目，如膏药软化点测定，酒剂乙醇量，橡胶膏黏附力等。
　　2 、因品种具体情况另行规定的检查，要说明原因和列出具体数据及限度确定依据。
　　3 、通则中检查项下规定多种方法的，应注明用第几法，同时应注意方法选择的正确性，并写明方法选择的理由。
　　4 、pH 值的范围：口服液体制剂幅度一般应在 2 之内，注射液及黏膜给药制剂幅度一般不应超过 1 。
5 、传统的重金属和砷盐检查应改为铅、镉、砷、汞、铜测定法，并制定合理的限度。
　　6 、有关微生物检查方法学验证问题，验证的目的是要证明所采用的方法是否适用于该药品的微生物检查，体现的是该品种在特定原、辅料和工艺条件下的结果。即使同一品种也因每个生产企业各种条件和参数不同而结果不同，因此，微生物检查方法学验证在标准提高中可不考虑。
　　（八）浸出物或提取物
　　写明制定浸出物的理由和实测数据及限度确定依据。
　　含糖等辅料多的剂型对浸出物的测定有一定影响，一般不建议使用乙醇或甲醇作为浸出溶剂，可根据所含成分选用合适的溶剂。
　　（九）含量测定
　　应说明测定方法和测定指标的选择依据及目前国内外的研究情况。如熊果酸的测定，因薄层扫描法无法将熊果酸和齐墩果酸斑点区分开来，而液相色谱可区分，因而选择 HPLC 法。黄连有特征性的荧光，因而选择 TLCS 法；丹参中丹酚酸 B 现代研究证明为活血化瘀的主要成分，因而增加丹酚酸 B 指标成分的含量测定等。
　　对于测定的指标性成分尽量不要选择经过化学转换的水解产物。特别是不要使用分解或降解产物做指标，如 5- 羟甲基糠醛等。
　　1 、薄层色谱法
薄层色谱法用于含量测定必须使用预制薄层板（高效或普通）。
1.1 仪器、药品与试剂
　　1.1.1 、仪器的名称、检测器的种类。
　　1.1.2 、对照品要提供来源和纯度实验图（纯度实验应按要求满足进样量，记录色谱峰面积，调节参数保证杂质峰积分，在主峰保留时间 3 倍后停止测定，中国药品生物制品检定所提供的标有纯度的共同方法含量测定用的对照品可不要求提供纯度实验）。
　　1.1.3 、色谱柱：液相柱写明填料的种类、粒度，色谱柱的长度。不可仅写商品柱的名称，气相柱写明填充柱固定相的种类，涂布浓度、柱长度或毛细管柱的种类、长度、内径、膜厚度。
　　2 、液相色谱条件
　　2.1 、实验条件的选择
　　2.1.1 、最大吸收波长的选择附对照品光谱扫描图，并注明所用溶剂的种类。
　　2.1.2 、流动相选择将试用过的流动相简要注明，并附图。梯度洗脱中梯度的改变应详细写明是缓慢升还是直接升至规定浓度，分离度要符合要求，分离度达不到要求的色谱应将杂峰分离情况注明。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。
　　色谱条件应确保待测成分峰与相邻的其他峰能满足分离度的要求。
　　2.2 、前处理条件的选择
　　2.2.1 、提取方法的选择要求列表提供具体数据。
　　2.2.2 、提取溶剂的选择及溶剂用量、提取次数等的选择要求列表提供具体数据，一般采用至少 3 种梯度。
　　2.2.3 、提取时间的选择一般采用至少 3 种时间梯度。
　　2.2.4 、转化反应（如水解等）条件的选择，应写明方法选择的依据和操作中注意事项。
　　2.2.5 、采用柱分离要详细提供色谱柱的处理、填充方法，洗脱溶剂的体积选择依据（应提供测定数据），以及不同厂家型号的填料考察数据。
　　采用预制固相萃取柱应注明品牌必要时增加系统适用性试验。
　　3 、气相色谱条件
　　3.1 、柱温的选择　简要说明选择的理由
　　3.2 、毛细管气相色谱进样方式的选择　应注明分流进样还是不分流进样，说明选择的依据。
　　4 、方法学验证（另有专论）
　　5 、样品测定
　　5.1 、列出具体数据并提供限度制定依据。
　　5.2 、转移率采用实际投料用药材进行计算。并考察制剂工艺中不同环节对转移率的影响，说明所定指标的合理性。如果法定标准中含量测定方法与制剂中测定方法不一致，可采用制剂的测定方法制定药材标准，并与法定方法规定的限度做出比较，根据实际投料情况计算同批药材投料后的转移率。一般应测定三批药材制成制剂的转移率。
　　5.3 、制剂中如果含有有毒成分，尤其是有效剂量与中毒剂量相对接近的成分，应规定含量上下限，凡制定含量上下限的品种，应注意充分考察药材的波动情况。关于乌头碱限量及含量测定的问题，如果处方用到的是生川乌、生草乌，必须按要求做限量检查或含量测定，并规定上下限。如果用到的是制川乌、制草乌，附子、附片，外用药可不做限量检查。药材中酯型生物碱的限量检查的方法不适用于成药，可建立 HPLC 方法测定乌头碱、新乌头碱和次乌头碱，并制订合理的上下限。
　　5.4 、人工麝香，由于未解决成药中专属性测定的问题，因此有关鉴别和含量测定现在暂不做要求。
　　朱砂，必须按药典水飞法炮制，成药中游离汞的测定方法尚未建立，故现暂不作要求。
　　5.5 、中西合方制剂处方中的化学药品必须建立含量测定，并规定上下限。外用制剂中的水杨酸甲酯等可不视为中西合方。
　　（十）规格
　　1 、写明规格是否进行过规范，删除和新增规格的理由及证明性文件号。
　　2 、注意补充丸剂百粒重、糖衣片要补充片芯重量，薄膜衣片（丸）要规定片（丸）重，单剂量包装丸剂要规定装量等。
3 、有糖型与无糖型规格的标准应合并统一，今后不再使用“无糖型”这一名词，改为在规格项下标注“无蔗糖”。

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