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wangshui

至尊木虫 (著名写手)

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[资源] Nature Cell Biology：调控异染色质的分子机制

细胞核结构的调控对基因表达的时间及方式等重要功能有深远的影响。其结构紊乱则导致基因变异的累积，如DNA序列的重复，甚至一条多余的染色体。2006年12月11日美国能源部劳伦斯-伯克利国家实验室消息称：其生命科学部的研究者Gary Karpen 和 Jamy Peng发现了果蝇有两条调控核仁及其他细胞核结构、保持基因稳定性的路径。由于果蝇和人类有很多基因是共同的，因此了解果蝇的细胞核调控有助于认识人类的疾病如先天性疾病，或癌症。这一研究结果发表在最近一期的《自然细胞生物》在线版.
研究人员发现了调控异染色质两个重要功能的分子路径。路径之一在异染色质的内部及外部调控DNA重复序列，另一路径则调节核仁的结构。这是首次报道的对核仁的结构调控的研究。研究者的第一步是确认哪些基因影响了异染色质的组成，然后找出这些基因编码的蛋白，最后探索这些蛋白是怎样影响染色质的。同时，研究人员发现了果蝇的数个基因，如花斑抑制基因（suppressors of variegation，Su(var)）能抑制基因的表达。Su(var)3-9蛋白可以对核小体的某些组蛋白进行化学修饰，如将甲基加在组蛋白H3的第9个氨基酸（赖氨酸）残基上，染色质的甲基化使其盘曲，结构变致密。Su(var)2-5蛋白，使HP1蛋白与甲基化H3K9及Su(var)3-9的复合体结合，使染色质进一步致密化，其中的DNA被关闭，基因不被转录。另一方面，果蝇的E(var)s基因则促进花斑形成。其作用方式之一是使H3组蛋白的第4个氨基酸（也是赖氨酸）残基乙酰化，使染色质在这一部位被打开，而DNA变得易于接近。
Karpen 和 Peng研究了Su(var)3-9基因突变的果蝇，发现Su(var)3-9基因突变引起核糖体DNA基因大量扩增，与其他重复的DNA序列一起无序地满布于细胞核中，细胞中出现了多个核仁，而正常状态是单个形态完好的核仁，其中的核糖体DNA整齐地排列在异染色质上。这与RNAi引起的H3K9甲基化的结果类似。同样，在RNAi路径中起关键作用的编码Dicer-2酶的基因dcr-2的突变也可导致出现多个核仁及异染色质失调的现象。
Su(var)3-9及RNAi突变都使染色体外DNA数量增加，其外观是细胞核中小的重复序列的环。这让Karpen 和 Peng推测H3K9甲基化和RNAi路径通过某种特殊的机制调控细胞核的结构。当H3K9甲基化路径正常时，异染色质处于致密状态，围绕核糖体DNA形成单个核仁。但当Su(var)3-9突变，或编码HP1蛋白的基因突变，或使RNAi功能失活的突变导致H3K9不能被甲基化时，异染色质被打开了，其中的DNA重复序列自由了，DNA重组和修复程序将DNA从染色体上切断，形成染色体外DNA，如果当中有核糖体DNA，它们将聚积成新的核仁。奇怪的是，这种染色体的紊乱并不致死。Karpen说“不过检测到DNA损坏并进行修复，使染色体复制和细胞分裂减慢了。如果果蝇同时有H3K9甲基化及RNAi路径的突变，累积的基因异常将导致死亡。”

这些发现扩展了基因稳定性的含义。研究人员计划调查果蝇中存在的H3K9和RNAi路径是否在人类也起同样的作用，如果是这样，异染色质的失调可能是肿瘤中基因极度不稳定的原因之一。同时还将进一步研究这些路径影响细胞核染色体的机制。

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