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做药为什么这么难-“GSK科学创新日”演讲 已有10人参与
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来源:价值中国网 做药确实非常难，也耗资巨大，但是后面有一个动力，目的非常高尚，因为我们知道各种疾病都危害人类健康。随着社会的发展，寿命延长，生活不断改善，一些新型疾病、代谢性疾病和老年性疾病等和寿命有关的疾病日益增加，确实危害很多人的生命。很多这些疾病目前为止还没有好的药。现在我们的方向主要是针对几个神经系统重大疾病做研究。 首先讲一下生物制药业的趋势。首先传统药厂更加关注药物的安全问题，因为最近药物注册越来越严，对药物安全要求越来越高，现在有很多例子，甚至有一些已经上市的药因为问题又收回，牵扯到一系列的工作，所以这方面非常注意的。另外在研发成本和临床研究的周期上也非常重要，这个跟研发成本也有关系。 其次，小的新兴生物制药公司他们面临的是缺乏投资，因为投资风险也很大，很多投资人也不愿意投到这上面，所以他们要为此花很多精力为公司寻找出路，这也是一个趋势。 现在大家虽然花很多时间和精力在做新药，但是真正实质上给市场带来巨大收益的突破性的药物非常少，大多数药只是在原本基础上，就是第二、第三、第四、第五有一些阶段性的改善，但是真正实质上的突破比较少。 另外关于成本风险，特别是临床后期大家也很重视，研发越往后耗资越大，如果后面失败几个的话有可能公司就倒闭，所以对公司来讲压力很大。 还有一个很特殊的，在知识产权保护方面，制药界是非常重要的部分，在它的专利范围之内确实受到保护，但是也有一个问题，一旦专利过期以后会形成非常大的效益落差，这种情况下公司如何平稳过渡这一关，这也是各大公司重视的方向。 也是因为风险的关系，很多医药公司立志于投资一些机理比较清楚的遗传性非常见病。做药成功率很低，所以大家找新的出路，所以创新肯定是一条路，但是到底怎么做也是非常大的挑战。 公司也意识到这个东西，不论是做制药还是做科学，光靠自己的力量是不够的，大家要寻求合作、并购，跟外面一起合作的机会，也包括技术外包和运作上的外包。企业跟很多学院和研究机构有很广泛的联系，大家都在寻找针对药物靶点和技术的合作机会，这个也是制药界当前的趋势。 GSK中国研发中心主要集中在神经方面的疾病，我们主要集中在三个方面：一个是老年痴呆症，一个是帕金森病，还有一个是多发性硬化症。老年痴呆症和帕金森病都是跟寿命有关系的，随着人们生活质量提高，发病率越来越高。现在，在老年痴呆症开发过程当中，大部分药是围绕着Aβ的变性蛋白来研究，过去认为成功机率很大，但是现在效果并没有那么好，所以大家在寻找其他的机制。在帕金森疾病内，有多巴胺神经细胞的损伤，虽然左旋性－多巴等治疗手段是有效的，但是治标不治本，不能从根本上减缓病人的痛苦，而且短效，所以我们立志要找所谓治本的既有神经保护也有修复性的疗法，从根本上解决病人的痛苦，这个也是很难的课题。 这张图主要显示了老年痴呆症和帕金森综合症对社会的经济效果。这种病人非常痛苦，会丧失生活能力，对本人有很大的负担，对社会和经济也有很大的负担。这张图显示，在美国一年耗资于老年痴呆症（直接和间接）可以高达一万亿美元。两个病的发展都是非常快，这是2005年到2025年，基本上从2200万增加到2800万，而且医疗费用也不断增加。现有药物只是一些对症的治疗，药效非常有限，而且不是长期的，所以现在一定要想出一些新的方法根本解决这个问题。现在世界上为止没有一个药是从根本上治疗这个疾病的。 药物研究总体来讲是比较复杂的过程，是非常长远、耗资巨大的，神经药物方面更加复杂，这里有一张简单的图表，三年统计数据：美国FDA通过的药物是2007年57个，2009年90个，其中和神经科有关的病就更少，新型小分子更是少之又少。为什么这么难？第一是机理了解不是很清楚，第二是中枢神经系统找到所谓传统小分子的药是非常困难的事情。做药很重要的部分是动物模型，在动物身上建立模型。在这个领域里，对于人的疾病有判断性的动物模型可以说是没有，所以在这个情况下也增加了做药的难度。 还有一个跟脑研究有关系的，正常人血液和脑之间有一个屏障，有正常的生理作用，但是对于做药的来讲就增加了一个负担，因为我们的药要到脑袋里才能作用，所以药如何通过血脑屏障又产生了困难。大脑是非常复杂的器官，有非常复杂的功能，可以想像这些药到了脑袋里真正起到药效以外还有可能会产生一些不良反应，甚至安全性问题，这个也是为什么很多药即使通过血脑屏障，但产生了一些副作用，最后也不能成为药。比如老年痴呆症和帕金森疾病，临床实验周期都非常长，成本也非常高，对整个制药界也增加了很多负担，所以这也是一些原因为什么成功率很低。 成功率低并不反映这个领域没有发展，实际上刚好相反。如果看在神经科学发表的文章，随着时间的增加实际在非常快的增加，GSK中国研发中心也有30多篇的文章。但是神经方面药物并没有增加，而是在降低，所以形成了一些反差，说明神经药物的研究对整个制药界是很大的挑战。 GSK中国研发中心主要有三个大的团队，分别研究神经免疫性疾病，神经退行性疾病和神经通路，另外还有一个很重要的部分是神经保护因子，它们互相之间都有连带关系。研发中心有一个非常好的End-to-end全程研发体系，还有，我们大家都在一起，互相之间的交流、互相之间的互补也是一个非常重要的原因，这也是为什么我们在这么短的时间取得这么多的成果的原因。 创新是非常重要的，从各种不同的角度来看问题。学科之间有交叉，另外还有互相平衡，比如说疾病，帕金森疾病和老年痴呆症，以及舞蹈病和多发性硬化症，互相之间都有关系，从一个领域扩展到另外一个扩展，学术方面进行交叉，这个对我们来说也是一个有利因素。 制药的过程当中失败非常多，成功非常少数，为了增加成功的机率我们也想了一系列的措施，研发从开始投入很大的资金和力量到最后是非常小的一部分会有成功。这个当中有几个主要的环节，第一是从靶点角度，一个靶选的不好的话，后面产生药的可能性很小。如果药物不能达到作用的话，这里也会淘汰，就是有好的靶点，有好的药物，最后在人身上也不能有效。在靶点方面，我们现在尝试运用人体干细胞，利用技术平台来帮助。 另外，我们有一个跟学院和研究机构一起做的，寻找新靶点的机制，另外有一种所谓的表型筛选，就是利用疾病，跟疾病有关的表型来作为筛选机制，总体来说希望这三个措施使得我们有更好的靶点。 另外中国研发中心在中国有很多优越性。今天早上两位生命科学杰出成就奖的获奖者的工作都是跟中药有关系。中药是一个有待开发的宝库，所以我们也愿意在这方面做出一些贡献。小分子的化学库是人工合成，中药是天然的，可能提供新的不同的化学结构，帮助减小在化学分子层面的淘汰率。还有血脑屏障，我们在尝试一些方法使化合物更容易进入大脑当中而达到效果。还有眼模型，眼睛就像脑袋的窗户，有些脑袋里的病变在眼睛里也可以发现。所以我们现在也想通过这个方式在临床上可以找到通过眼睛模式来判断临床效果的措施。另外通过影像学，有针对性的找到合适的病人来做临床测试，或在早期看这个机制在病人里有没有效果。希望通过以上所有的措施，能够增加我们成功的机会，来找到真正有价值的药物。 药物研发里有一个很重要的就是所谓转化临床研究。可以说有两座山，一个是基础研究，一个是药物研发，他们各有侧重点，各有特性。基础研究可以描述表型，阐明机理，创建一些疾病的模型，而药物开发有靶点，临床侯选药物。我们只有建设一座桥梁把这两者之间联系起来，才能以创新达到科学发展的最前沿。这可以帮助我们更清楚地了解疾病的机制，建立更好的动物模型来开发新技术和寻找新的靶点。这个联系是在药物开发里非常重要的环节，也是我们着力于跟大家合作要找到新的思路，新的方法来解决（药物开发）这个问题。 在GSK有很好的创新历史，有很多诺贝尔奖的获得者，但是GSK本身能力毕竟是有限的，所以利用外部的合作是非常重要的。为了更好的合作，我们也在尝试很多新的方法，比如我们有一个所谓的EDU，这是专门跟学院建立合作关系的部门，这是中国研发中心自己创造的一条路。另外，对一些技术项目评估以后，如果很好的话也可以通过ＢＤ部门引进。我们的合作对象是对药物开发有意向的专家，充分利用外部专家特长技术和理念。大前提是一种双赢的模式，必须要双方有这个动力才能达到，总体来讲我们愿意加强与外界合作，来共同解决研发过程中的难题。 这张图举了一些我们在国内和国外的合作伙伴，包括清华大学、同济大学、香港科技大学、哈佛大学等等，通过广泛的跟学术界和学校之间的研究，想把最好的科学发现也应用到药物研制当中来。 在广泛合作里还有一个非常重要的机制，就是跟各类疾病的基金会的合作。这些基金会，有它非常特殊的特征，比如这些基金会往往注重于某一种疾病，投入很大的一笔资金，有高度使命感，不要盈利，只要有利于病人，所以动力很大。积极寻找开发有效的治疗手段，对学校和制药公司是很有效的补充，有些疾病研究做起来很难，花很多钱不一定有很好的效果，所以基金会就帮助你铺路，帮你把动物模型做好，建立一些测试手段，寻找生物标记，投资早期生物制药公司，同时还可以跟多个生物制药公司合作，最后的目的是想把大家的力量集中起来解决药物研发的目标。 这张照片是我们员工排成的GO GSK，这张是后期临床研究的同事。我们都很热爱我们的工作，如果真正做自己喜爱工作的话，工作就不觉得辛苦了。做药是非常艰难的过程，实际工作非常辛苦，但是我们的使命感非常强，大家热情很高。 谢谢大家。 注：本文根据作者在“葛兰素史克科学创新日”活动上的讲话整理而得，标题是编辑加的 |
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 药物合成 |
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