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专业: 中药药效物质

[交流] 中药药动学（转载自中药网）

个人认为作者对中药的重要地位、发展现状有深刻认识，为中药的发展指出了一个方向，希望与各位学友共享。

中药药动学

　　50年代，由于药理学家认识到药物对机体的作用是由机体对药物的作用所支配，所以药理学的基本概念被一分为二。经典的药理学被介定为药效学——研究药物对机体的作用。另外增加的内容——机体对药物的作用被称为药动学（Pharmacokinetics，PK）。新概念指药理效应只有当药物或其生物代谢产物到达身体的适当作用部位并维持足够的浓度才能获得。不难看出浓度在疗效中起决定作用，所以剂量-浓度-效应关系研究模式广为使用。从这一模式可看出剂量是影响浓度的主要因素之一，而且可控。而另一主要影响因素是药物在体内的命运，即药物在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（elimination），通常所说的ADME过程，也就是PK，相对而言，这是一门独立的、多学科结合的、分支出来的年轻学科。药动学有很多专著或教材介绍。国外大多（日本除外）为单味植物提取剂的PK研究，本论简单涉及。本文主要论述中药PK，中药PK主要分为中药来源单体成分、方剂两部分。又因为单体成分PK基本与西药相同，本讲座将在概述前者的基础上，重点放在方剂PK研究。
　　1、国外植物提取剂PK
　　国外学者将其称为人种药物动力学Ethnopharmacokinetics）。最近，笔者在MEDLINE上，以下列检索策略“1Evaluation and pharmacokinetics and（herbs or plant extracts or traditional remedy）和2pharmacokinetics and（herbs or plant extracts or traditional remedy）”检索到1991～2000年期间的有关条目160余篇。经分析，摘要且正式发表约60篇文献中：单味植物性复方提取剂服用后体内单成分PK约占30篇，如人参、银杏叶提取剂等的PK。其主要代表性综述“草药制剂的PK评价”发表在著名杂（《CLIN PHARMACOKINET》，1997；32（6）：427-436，IF在40左右）上。其特点为研究对象为单味药材提取剂。针对一种病或症，大多不涉及两味以上大复方，更与蕴涵中医药理论的方剂无关，与证等中医药理论无关。但除此外的研究方法均与方剂PK相同。
　　2、中药单体成分药动学与西药PK
　　中药单体成分PK研究早有黄教成等的综述报道。据不完全统计，中药单体成分或从植物（不涉及与中药关联不密切的洋地黄类、利血平等）中提取的单体药动学涵括单体约200种以上。其研究思路、方法、技术手段完全与从植物中提取的单体相同：前者是从中药、后者是从植物中提取单体成分，在药效学研究的基础上研究PK。其PK研究部分与西药也是完全相同的。而西药研究成果的专著、论文等比比皆是，较成熟，所以本文不予论述。西药药动学研究领域内进展迅速的是：药动-药效结合模型、生理药物动力学模型、群体药动学、移植器官药动学、时辰药动学、代谢产物药动学、治疗药物监测等，普遍、综合使用方法比较简单的、重复性好与需要努力建立新方法学的技术：专用试剂盒与HPLC、LC-MS-MS、GC-MS等，甚至已经开始使用LC-NMR等高精尖分析仪器。
　　3、方剂与西药或中药单体PK的差异
　　与西药PK相比，方剂PK服用的是复方，把由数10、数100以上化学成分组成的复方看成是一个药物；后者（西药药动学）服用的是单体。综上所述，方剂药动学还涉及了中医药的独特的“理法方药”、君臣佐使、七情配伍等。西药药动学研究疾病的病理生理状态对药动学的影响，而方剂药动学，特别是辨证药动学，研究证的病理生理状态是如何影响药动学参数的，辨证药动学研究的对象有单体、也有方剂。
　　从学术思想上，西药药动学一脉相承于现代药理学、从鸦片中提取吗啡或陈克恢模式：从单味植物中用植化方法获得单体，根据单体的药理结果推断为是母药（方）的活性成分并将这一单体发展为新药，研究其有好的药效活性的单体的药动学，或者是合成药物的药动学。这一因此获得精制的单体后便认为母药（方）没什么价值，认为中医复方没有价值。这一模式发掘了吗啡、洋地黄等一系列沿用至今的化学（西）药，为现代西医药学作出了重大贡献。但是，倘若中医药界、中西医药结合界仅倡导或主要循着这一模式研究下去，就可能使得难以阐明中药复方作用原理，不利于中医药学在国际上的科学地位。今天，包括分子生物学家在内的众多有识之士均认为植（生）物的多样性和基因库是全人类的宝贵遗产，因此需加紧保护和开发利用及其研究作用原理（方剂药动学即为关键科学问题之一）。中医药在行之有效地使用这一植物多样性方面，特别是使用药用植物单方和复方中积累了几千年的丰富经验，是中华民族所具有的得天独厚的医学优势。因此忽略和放弃这一优势对人类的医疗和保健是不利的。与上述学术思想不同，方剂药动学继承和弘扬祖国医学辨证施治之精华，并与药动学的科学成果有机地进行结合，认为中医药学历经数千年的顽强、旺盛生命力的物质基础正是方剂，中医药的魅力就在于中药复方，复方的相对安全、低毒、有效和价廉且历经数千年人体试验，这是西药化学药品所无法比拟的。
　　除上述的根本差异外，西药药动学和证治药动学两者在药动学概念、运用分析化学方法测定化学成分单体在体内的药物浓度、掌握机体生理和病理状态对药物的作用规律、指导新药研究和治疗药物监测等方面的意义均是类似的。
　　另外的方法是采用药理效应法、药物累积（中毒）法和生理药物动力学模型等非血药浓度的方法研究药动学。因为这些方法不涉及化学成分在体内的命运，严格按照药动学概念也是不符合的。
　　4、方剂药动学研究现状
　　令人兴奋和鼓舞的是：方剂药动学研究被列为国家自然科学基金委“九五”优先资助领域指南和1996～2001年重点资助项目指南。迅速将该领域推向了科学研究的前沿。要研究方剂药动学需要循序渐进地解决方剂进入体内“能否测、数目是否有限、能否代表母方疗效、之间是否存在相互作用”等问题。现状如下：
　能够“定性定量论”已积累的足够实验证据、本文提供的理论依据及我们的实践证实了：方剂进入体内的化学成分完全能定性定量理论依据：
　　（1）植化表明许多常用中药（组成许多常用复方）的主要化学成分已研究较为深入，中药方剂在体内起作用的物质基础离不开上述化学成分。
　　（2）常用化学成分在生药中含量的定性、定量及这些单体服用后在血清的定性、定量方法已经建立。中药化学成分在体外能够被分离、纯化、鉴定和定量，同样也能在体内进行。分析与制备性高效液相色谱、紫外、红外、质谱和核磁共振谱、X射线衍射仪，尤其是三维高效液相色谱、气质与液质联用仪（如质量性能优越的美国PERKINELMER珀金—埃尔默公司的液—质联用仪等），特别适用于复方体内多组分的快速定性与定量；这就为验证新假说提供了强有力的分析手段。
　　（3）常用单体、单味生药及由生药组成的常用方剂（如补阳还五汤、冠心Ⅱ号、血府逐瘀汤）的药效学研究均较深入，为寻找体内能代表母方效应的成分，为本文新假说所倡导的下述研究模式提供了条件：服用冠心Ⅱ号等方药，定性、定量体内的阿魏酸等成分，比较阿魏酸等单体与母方的药物效应，以确定与母方效应相关的成分，在上述比较药效学研究中，阿魏酸等单体剂量需等同于复方中含量。另外还可以比较复方在体内几种成分的浓度—效应关系，依据相关系数的密切程度以确定能代表母方的效应成分。
　　（4）中药中含有高含量的化学物质，如芍药、甘草中芍药甙和甘草酸的含量分别达3%～8%和10%，服用常规剂量的芍药和甘草后，100mg以上的芍药甙和甘草酸进入血中肯定能被定性定量。
　　直接实验证据：
　　自1985年以来，寺泽捷年、田中茂、Kano、松木容彦、Nishioka、本间真人、矢船明史、小松健一、Wang、常明向、任延军、王西发、金井成行和杨丽莉等人，分别用二维和三维色谱、四谱、气—质和液—质联用仪等，定性定量了甘草芍药（附子）汤、小柴胡汤、三黄泻心汤、当归复方、天麻制剂、吴茱萸复方、当归四逆加吴茱萸生姜汤、柴朴汤、麻黄附子细辛汤、小青龙汤和速效救心丸等方服用后血中的甘草次酸、大黄酸、桂皮酸、十四碳二烯—二炔—二醇、厚朴粉、二羟基二氢厚朴酚、甘草酸、川芎嗪、麻黄碱、伪麻黄碱、黄芩甙、黄芩素、阿魏酸、天麻素、龙脑和异龙脑等，并研究了它们的药动学。以上除寺泽捷年等人的报道外，均是在使用了高尖性能的分离、结构分析仪器对体内方剂化学成分进行鉴定后，然后进行定量。
　　4、“与母方效应相关论”方剂效应的物质基础必然是方剂进入体内的化学成分及其相关成分。体内方剂来源的化学成分能够代表该方整体疗效：已知柴朴汤治疗支气管哮喘的疗效是阻碍β—羟类固醇脱氢酶，方中甘草酸要以40mg给予成人口服才具有以上疗效，但该方仅含10mg，用相当于该方中含有的厚朴酚和甘草酸含量的浓度进行体外阻碍该酶的对比实验，发现甘草酸无阻碍作用，而厚朴酚具有这一特殊活性。这一实例说明：经过方剂体内化学成分定性和量效关系研究，方剂来源的化学成分可以代表整方的药效。柴朴汤、当归四逆汤加吴茱萸生姜汤和吴茱萸粉末，经口服后体内化学成分药动学特征与该方的药效相关，为方剂来源化学成分与母方效应相关或可代表该方整体疗效提供了实验依据。
　　“数目有限论”方剂服用后进入体内能被测到的且有意义的化学成分数目远非人们想象的复杂和繁多，虽然未见专门研究，但自1985年以来的所有文献均只测到2～4个，即使用三维色谱、气—质和液—质联用仪测定亦是如此。其理论依据为：中药中许多化学成分含量很低，平均分布于体液后便不能被检测出来；煎煮时不能全部溶出；汤液中未被充分溶出的成分又不能全部通过胃肠道被吸收入血液；大复方中仅少数单味药中的化学成分含量高达1%～5%以上。我们推测改进分析方法，所测到的方剂体内化学成分数目将多于2～4个，因为大部分方法均使用有机溶剂提取生物样品，损失了水溶性成分，如能创造一种新方法既能提取脂溶性又能提取水溶性成分，然后进行测定，将多于2～4个成分，但将远少于体外复方制剂中化学成分的数目或人们想象中的数目。我认为改进方法测出过低的成分也没有意义，因为任何强效物质均要达到一定量，才能有意义。过份强调过低成分的作用而否定复方药动学，将走向歧途；这种过份观如对待西药药动学，同样是行不通的，因为大部分西药监测药动学时，不可能停止饮食。
　　实际上，解决方剂体内成分“能否测？测什么？是否是有意义？”的三大难题，是研究方剂药动学、探索复方药效物质基础的前题。
　　“药动学相互作用论”方剂药物配伍引起的疗效变化，是通过方剂体内成分的血药浓度及其药动学参数的变化而诱导的。寺泽捷年用酶标免疫法测定了大鼠服甘草复方后体内甘草酸浓度，成功地证明甘草配伍芍药可明显提高甘草酸浓度。
　　“可产生新生理活性物质论”机体的胃液、酶系统、肠道菌群作用于进入体内的方剂成分，完全可能产生新成分。单一成分的西药进入体内被代谢成新成分的实例不胜枚举，复方多成分进入体内后产生新成分必定更为丰富。小松健一等用荧光法测定到一种可能的新生理活性成分——吴茱萸成分活性基与机体相互作用形成。
　　辨证药动学的科学依据：本文认为，文献表明药动学与遗传及基因异常相关，证也与遗传基因相关并且可用基因工程方法复制出证的动物模型。那么证与药动学同样地可能密切相关。相当多的事实表明疾病状态可明显影响药动学参数，那么证的病理生理状态同样将影响药动学参数。血流动力学异常影响血药浓度初值，同样可影响全套药动学参数，血瘀证动物模型存在血流动力学障碍，同样地其药动学可能富有特征。影响药动学的肠道菌群紊乱、胃肠动力学障碍等因素在中医脾虚证动物模型和脾虚患者均存在，当然脾虚状态可能影响药动学参数。1986年，田中茂等，用HPLC测定口服三黄泻心汤后人体血中大黄酸的浓度，其不同证者的大黄酸浓度有差异，给辨证药动学假说提供了初步实验证据。
　　我们的实验证据
　　我们分别以川芎制剂和血瘀证为工具药和模型，验证新假说和解答问题三，进行了系列
　　研究：（1）川芎丹参普通煎煮汤剂中川芎嗪和阿魏酸等含量测定；（2）建立了大鼠、狗口服和静注多种川芎复方制剂及川芎嗪制剂后血清中川芎嗪浓度的测定法；（3）制作了利血平诱导的脾虚血瘀证大鼠模型、高分子右旋糖酐诱导的全身性血瘀证兔和犬模型、冠状动脉定量狭窄犬模型，并结合中医药理论研究了模型形成机理，观测指标包括肠道菌群、胃肠激素、血液流变学、血流动力学等指标，并用名方进行反证；（4）证对药动学影响的机理研究。结果表明：丹参伍用对明显地影响川芎在大鼠血清中川芎嗪药动学参数；川芎复方在体内的川芎嗪C—T曲线的双峰现象与效应相关，尤其在证状态下更为明显。脾虚大鼠川芎嗪药动学特征与血液流变学、胃肠动力学、肠道菌群的异常相关；四君子汤能部分地予以调正；心血瘀阻犬的川芎嗪药动学特征与血流动力学异常相关；全身血瘀兔阿魏酸药动学特征与血液流变学相关；川芎嗪和阿魏酸单独或联合应用对麻醉狗的血流动力学有明显影响；（5）建立了人体服用川芎煎液后血清阿魏酸等浓度的测定法并研究了其药动学，机体服用川芎复方后血中阿魏酸定性定量方法远较川芎嗪成功。
　　上述研究结果，分别给复方效应成分药动学及其辨证药动学新假说提供了实验依据。
　　5、研究意义与展望
　　开辟和开创中药药动学领域的新概念和新方法：根据方剂体内效应成分制订中药材饮片、复方中药制剂和中成药质量控制的新标准，改变目前的研究方法和顺序，避免中药制剂学继续走入歧途。目前的研究方法是：在不知道某一单体化学成分是否进入体内的情况下，就将其作为中药的质控标准，这既盲目又很容易出错。我们的方法是先确定该单体成分能否在机体内出现，再取舍是否将其作为质量控制标准。　　
　　创制全新概念的中药复方新药：其良好疗效、体积小、稳定性强和药效物质清楚等参数远胜于日本等的水煎、过滤及有机溶剂提取的干燥的颗粒剂型。这种新概念复方新药是在中医理论指导下，在中医长期临床经验的基础上全部由天然中药成分组成，与母方在体内成分谱基本一致。其意义是重大、深远和多元的：可以工业大生产，因而价廉；因为全为化学成分，所以没有农药和重金属的污染；因为其组成不是生药，所以有利于环境保护和植物多样性的保护；因为科技含金量高且有知识产权保护，所以回报远高于原始中药；因为其体内药动学与药效清楚，其科学原理清楚，所以可以几无障碍的进入国际著名医学和药学（理）学术期刊，得到欧美医学圣殿的认可，因而科学地位崇高；因为不含虫类原药仅含虫类药的化学成分，且其毒理和药理清楚，所以不受欧美法律对虫类药的限制。
　　本文大胆预言：这种新药可能是中医药理论和实践融入欧美现代医学界的突破口。由于这一点的突破，带来良好的疗效，必然加快促使欧美现代医学界加快接受许多中医理论而带来现代医学许多概念和理论的多元性改观。
　　全新概念中药新药（方剂），易于建立血药浓度测定方法，易于静脉途径给药，以此进行方剂治疗药物监测，而带来中医治疗学的首次革命和现代治疗学的第二次革命。可以解决方剂特效、速效、显效和疗效的重复性难题，可将世界难治性疾病防治提高到一个新的理想水准。
　　可以从机体与方剂相互作用产生新生理活性物质角度，开创一条先导化合物筛选的新途径，从而大大丰富现代化学药品一类新药发现与发掘的源头。
　　方剂一个药，由于多成分与疾病多环节的病因病理吻合，其疗效更优于一个西药，甚至一群西药的联合治疗，因此可完善和发展现代治疗学概念，根本性地改良现代医学相对性的一元论治疗学观点，加深对疾病本质的认识。
　　使证本质研究获突破：一个确有良效的方剂的效应成分谱的适应症和所能调整的机体病理生理学指标，可能就是证的客观指标。这种大样本研究的科学数据，可能便是证客观指标的规律。
　　展望未来，余万个方剂的药动学有待研究，其前景十分广阔。可以预料，新世纪方剂药效物质基础的阐明，将为人类生命科学作出中医药学科学的独特贡献。

　　作者简介
　　黄熙，男，42岁，教授，主任医师，博士生导师，中医学学士，中药临床药理硕士，生理学博士，中西医结合博士。单位：北京大学中医药现代研究中心副主任，北京大学基础医学院中西医结合教研室主任。研究方向：中西医结合基础与临床，方剂药理。提出证治药动学假说并据此获6项国家级基金课题，在国内外杂志发表论文80余篇，获得国内外引用180余

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