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zhangxiaohang

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[资源] 药学与新药评价

新药评价是一项艰巨而复杂的任务，是一项系统工程，要从各个方面搞清新药的特性、质量、纯度、药理作用、毒性、代谢、以及药品的稳定性和临床的疗效和毒副反应等，确保新药的有效性和安全性。要达到这个目的需要多种学科的共同努力。各个学科不仅要从本专业的角度对新药进行深入研究，而且学科本身的工作水平外，在很大程度上取决于学科之间配合的情况。药学应从整个新药评价的全局考虑，既要进行药学各专业的技术性评价，又要照顾到新药评价的各个方面，使评价工作能顺利进行。

药学与生物学评价

从大的学科来说，新药评价包括化学和生物学二大学。在整个评价过程中，两类学科始终是相互渗透，互相依赖，彼此促进，交错进行，各类学科都要为其他学科开展工作创造条件。药学评价要及时向生物部门提供有关新药的各种信息：药物的化学结构，合成（或提取分离）方法，理化性质，纯度，稳定性，以及可能存在的杂质和降解产物等；配合药物作用机制的研究，开展相应的化学工作等。生物部门也要积极支持药学评价的工作，对新药中存在的杂质和稳定性试验中发现的降解产物等，应通过药效学和毒理学试验，判明对新药疗效和毒性的影响，为制订杂质限量提供依据。新药帛剂是共同关心的问题，无论是剂型设计，单位制剂中主药的含量，制剂规格和制剂的生物利用度等，都与药效学评价，毒理学评价和临床评价密切相关，需要充分讨论，共同决定。总之，只有两类学科密切配合，才能使各项评价工作做到心中有数，减少盲目性，加快新药评价的步伐。

药品供应是各项评价工作得以顺利进行的首要条件，必须从质量和数量上保证。在具体安排上，可以有两种不同的方式：一种方式是，药物苗头确定后，先进行中试生产，在评价工作开始前，一次提供新药评价所需要的全部药品。其优点是，药品来源充裕，整个评价所用的药品都在同样条件下制备，质量规格一致，排除了药品批次差异的因素，评价结果可靠。另一种方式是，临床前评价所需的药品由实验室分批供应，经过初步临床评价后，确认新药有深入研究的价值，再进行中试生产。其理由是，从新药苗头发展到上市新药的各个五一节，淘汰率很高，一旦评价的药物没有前途，势必造成药品生产的人力、财力和时间浪费。两种方式各有利弊，应根据各个研制单位的具体情况，不必强求一致。但总的原则是，必须保证评价用药的质量和纯度，符合统一的规格标准。以分批供应药品为例，为确保实验制备的药品批与批之间质量、纯度和含量的一致性，应制订临床前评价用药的质量标准。一般包括：药物的性状，物理常数，元素分析，红外吸收图谱和薄层层析等简便而灵敏的控制指标。

药学各学科之间的协调

药学各学科，合成、值化、分析、药剂和中试生产，构成药学评价的整体，更应高度协调，紧密配合。一个学科研究工作的结果，往往是另一学科开展工作的依据和必要条件。药物合成（或植化）要在药学评价的早期，制备出分析和制剂研究作为对照用的参比标准品；提供新药中可能存在的杂质和降解产物的有关资料；如有可能，分离出杂质和降解产物，通过鉴定或合成，证明它们的化学结构，这将为新药的纯度研究，原料药和制剂的稳定性试验指明方向。原料药的实验室小量制备（简称小试）是新药评价起始阶段的关键所在，不仅要进行方法学研究，确定基本的制备路线和操作规程，还要及时和定期供应药物分析、制剂研究、稳定性试验，以及生物学临床产价所需质量合格的原料药，应集中力量加速进行，否则，新药评价将成无米之炊；实验室小试与中试生产是紧密相扣的二个环节，实验室选择合成（或提取分离）路线和方法，要考虑中试生产（以及今后大生产）的条件，尽量避免使用特殊的仪器设备，高难度的技术操作，以及有毒和价格昂贵的原材料和溶剂。药物分析要通过实验研究，确定药物的纯度，杂质的性质和含量，以及对杂质可能的来源作出推测，这将为合成（提取分离）改进方法，选用原材料和制备条件提供线索；选择药物分析、鉴别、和含量测定方法、要着眼于制、订新药的质量标准，既要考虑国内各单位仪器设备和技术条件的实际情况，又要能反映现代新技术的应用和发展。新药的理化性质常是剂型设计的重要依据之一，应安排在剂型确定以前。原料药及其制剂的稳定性试验要尽早开始，特别是某些原料药和制剂不适宜进行加速试验，需要长期留样观察，才能获得完整的数据。一般应在实验室方法成熟，能批量制备时，就开始稳定性试验，才能在申请新药注册前达到必需的期限。总之，按照各学科相互关系的规律性，加强协调，做到先后有序，将有助于提高评价工作的效果。

新药研究既是一项多学科共同完成的系统工程，除各学科之间主动协调配合外，需要有一个坚强的组织领导，或有相当组织能力和经验的科研（或管理）人员，他们既了解新药研究的全过程，具有对新药研究所涉及到的各个学科基础广泛知识，又能总揽全局，掌握各个研究阶段的重点，做到统一指挥安排，使各项评价工作有计划的进行，前后衔接，一环扣一环，才能在较短时间内研制出高质量的新药。

药学评价工作的安排

粗略地讲，新药研究可以分为五个阶段：（１）寻找新药苗头阶段，（２）确定新药苗头阶段，（３）临床前评价阶段，（４）临床评价阶段，（５）申请新药注册阶段。药学评价工作贯穿于新药研究的全过程，必须适应新药研究的各个阶段，合理安排，穿插进行，由浅入深，不断完善。

寻找新药苗头阶段

根据药物的作用机制和构效关系的理论等，合理设计并合成大量化合物；或根据传统医药学的经验，合理选择天然物质，从中分离出活性成分；再经过药理筛选找出薪药苗头。通过广筛选和其他途径也有可能发现新药苗头。

确定新药苗头阶段

评选药物苗头是新药评价的开始，也是十分重要的一步。为了判断初评入选化合物是否是真正的新药苗头，还需要作大量的工作，以化学工作而论：

确定入选化合物是否是同类化合物中的最佳者。通过对已经合成筛选的同类化合物（包括文献资料）的构效关系分析，优选确定。

确定临床用药的开式。比较入选化合物的游离碱、各种盐类、和可能应用的前体药物等的理化性质，判断那种药物形式具有比较理想的实际应用价值。游离碱与盐类的物理性质十分悬殊，各种不同盐类的性质差异也很大，如溶解性、吸湿性、稳定性、臭、味等，这些都将影响药物的实际应用，有时前体药物对克服新药的某些缺点有独到之处。用药形式不当，往往给今后药物的生产和使用带来很大的麻烦，这样的例子不少。

进一步考察入选化合物的理化性质，是否适于药用。

调研入选化合物大规模生产的可能性，难易程度，原材料来源和价格等。

探索可能应用的剂型。

在以上工作的基础上，再结合入选化合物的药效、毒性和其他生物学作用特点，全面衡量，综合判断，避免片面强调某一方面的公有制点。药物苗头选择是否得当，常是新药研制成败的关键之一。因此，确定新药苗头，应持慎重态度，否则，将是徒劳无益，造成极大的浪费。

临床前评价阶段

药学评价的主要工作应在这一阶段进行。全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价作好准备。

原料药方面

完成药物全成的小试研究，进行实验室批量制备，积累充分的实验数据，为过渡到中试生产，准备资料；提供临床前生物学评价，制剂和分析研究所需要的原料药。

开始原料药稳定性的研究。从实验室批量制备的合格样品中，随机留样３－５批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验。

新药的系统分析研究。包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等。对主要杂质，包括可能影响毒性和制剂稳定性的杂质，进行分离、鉴定，并测定其含量。

制订临床研究用新药的质量标准草案，提供Ⅰ期临床评价用的原料药。

２．制剂方面

确定剂型。通过剂型评选和实验研究，确定剂型和处方组成；进行实验室批量试制和制剂生产工艺的研究，为过渡到中试生产准备资料；提供临床前生物学评价用的药物制剂。

制剂分析研究。建立主药含量的测定方法，如为复方制剂，全部有效成分均需分析。

制剂稳定性和包装的研究。从实验室批量试制的样品中，随机取样３－５批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验。根据剂型的特点和原料药的理化性质，选好适宜的包装材料，制成上市包装样品。

开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。

制订临床研究用药制剂的质量标准草案，提供合格的人用制剂，供Ⅰ期临床评价。

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