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中性学说(对自然选择的挑战)
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分子进化和中性学说 1968年日本人木村资生(M．Kimura)，根据分子生物学的研究，主要是根据核酸、蛋白质中的核苷酸及氨基酸的置换速率，以及这些置换所造成的核酸及蛋白质分子的改变并不影响生物大分子的功能等事实，提出了分子进化中性学说(Neutral Theory of Molecular Evolution)。 1969年美国人J．L．King和T．H．Jukes用大量的分子生物学资料进一步充实了这一学说。 简单说来，这一学说认为多数或绝大多数突变都是中性的，即无所谓有利或不利，因此对于这些中性突变不会发生自然选择与适者生存的情况。生物的进化主要是中性突变在自然群体中进行随机的“遗传漂变”的结果，而与选择无关。这是中性学说和达尔文进化论的不同之处。 1．中性突变 中性突变是指这种突变对生物体的生存既没有好处，也没有害处，也就是说，对生物的生殖力和生活力，即适合度没有影响，因而自然选择对它们不起作用。 (1)同义突变(synonymous mutation) 同义突变是一种中性突变，我们知道遗传密码是简并性的，即决定一个氨基酸的密码子大多不止一个，三联体密码子中第三个核苷酸的置换，往往不会改变氨基酸的组成。例如，UUU及UUC都是苯丙氨酸的密码子，它们最后一个核苷酸C和U可以互相置换而不影响氨基酸的性质，即氨基酸不变，因此UUU和UUC可以认为是同义词。又如CCC是脯氨酸的密码，CCC中最后一个C如果为其他3种核苷酸的任何一种所取代，形成CCU、CCA或CCG，这3个密码也仍然是脯氨酸的密码。所以，虽然发生了突变，但新的密码和原来的密码是同义词，这种突变即是同义突变。 (2)非功能性突变 DNA分子中有些不转录的序列，如内含子(intron)与重复序列等。这些序列对合成的蛋白质中的氨基酸没有影响。因此，这些序列中如发生突变，对生物体也无影响。这也是一种中性突变。 (3)不改变功能的突变 结构基因的一些突变，虽然改变了由它编码的蛋白质分子的氨基酸组成，但不改变蛋白质原来的功能。例如，不同生物的细胞色素C的氨基酸组成是有一些置换的，但它们的生理功能却是相同的。血红蛋白也是这样，虽然有些氨基酸置换可以产生不良的后果，如人的镰状细胞血红蛋白，但是也有很多突变对生物体血红蛋白的生理功能并无影响。这样的突变显然也是中性突变。 根据中性学说，同义突变的频率是很高的，加上非功能性的突变和不改变功能的突变，可以说，绝大多数突变都是中性突变。 2．遗传漂变是分子进化的基本动力 大的种群如果发生了隔离与迁移而形成小种群时，遗传漂变就可能发生。综合进化论认为遗传漂变对生物进化是有作用的，但是比起选择来，它的作用要小得多。 中性学说则认为，中性突变不引起生物表型的改变，对于生物的生殖力和生活力没有影响，因而自然选择对中性突变不可能起作用，真正起作用的是随机的遗传漂变。遗传漂变不只限于小种群，任何一个种群都能发生遗传漂变，遗传漂变是分子进化的基本动力。换言之，中性学说认为，突变大多在种群中随机地被固定或消失，而不是通过选择才被保留或淘汰的。 3．分子进化速率 中性学说认为，分子进化速率取决于蛋白质或核酸等大分子中的氨基酸或核苷酸在一定时间内的替换率。生物大分子进化的特点之一是，每一种大分子在不同生物中的进化速度都是一样的。以血红蛋白的α链为例，鲤、马和人的α链都是由141个氨基酸所构成，其中鲤和马有66个氨基酸不同，马和人有18个氨基酸不同。 中性突变无疑是存在的。达尔文也提到过中性突变，并且也曾指出，无利也无害的变异不受自然选择的作用。综合进化论的主要代表T．Dobzhansky也认为中性突变是存在的。他们的时代是分子生物学还没有发展的时代。木村等人则是在分子生物学的大发展的基础上提出了中性突变的进化学说的。但是绝对的中性突变在全部突变中占有多大比例，这是一个很复杂的问题，有些突变无疑是真正的或严格的中性突变，这种突变在任何情况下都不影响生物的生存。有些突变对生物有一些影响，但影响很小，因而自然选择仍旧起不了什么作用，起作用的仍旧是机会，基因的保留或丢失完全是随机的。如果一个性状的选择压只有0.000 001，这个性状的选择优势就完全可以为机会所抵消，或者说虽然它在适应上有很少一点优势，但是这样小的优势不足以保证它的保留。偶然的机会仍可使它消失。还有一种情况，即有些中性突变在条件改变后不再是中性的，而变为有利或有害的。例如，某种酶的2个同功酶，一个在33 ℃时失活，一个44 ℃时失活。它们的生化功能相同。当一个群体生活在33 ℃以下时，2个同功酶是完全相同的，因此任何一种同功酶都没有选择优势。但是假如温度到了33 ℃以上、44 ℃以下时，前一种同功酶就会失活，因而它在选择上是不利的。所以在33 ℃以下时，2个同功酶的基因突变是中性突变，但是在33 ℃以上时，选择就起作用了。又如人体不能合成维生素C，但是在陆地上人们可依靠蔬菜、水果而取得所需的维生素C，因而可以认为不能合成维生素C这一性状是中性突变。但长期远洋航行时，蔬菜、水果供应不足，人们就要患坏血症了。此时不能合成维生素C又不像是中性突变了。所以，环境条件合适时，一些有害突变可以表现为中性突变。但一旦条件改变，被认为是中性的突变就要有所表现了。 人的血红蛋白分子β链上大多数氨基酸如果发生替换，都不影响血红蛋白的功能。可见决定这些氨基酸结构基因的突变都是中性突变，都不受选择，都可经遗传漂变随机地被保留下来。但是如果β链上的第六位氨基酸，即谷氨酸为缬氨酸所置换，血液中就将出现不能运氧的镰刀形红细胞。如果是纯合子，所有红细胞都将变成镰刀形，患者不到成年就要死亡。可见这种突变是在自然选择的压力下被淘汰的。但是在疟疾流行地区，带有这一突变基因(杂合子)的人很多，频率也很稳定，这是因为杂合子对疟疾有较强的抵抗力，因而比不带这一突变基因更能适应疟疾之故。对于这一基因突变的保留显然用自然选择来解释最为合理，用遗传漂变就很难解释了。 中性学说的倡导者木村强调遗传漂变的作用，但他也没有否认选择的作用，他承认形态、行为和生态性状，即生物的表现型是在自然选择下进化的。所以，我们可以认为，中性学说与其说是反达尔文主义的，不如说是在现代生物科学发展的水平上，对达尔文主义的补充和发展。 分子进化的中性学说 分子进化的中性学说 （neutraltheory of mole-cular evolution）简称中性学说，认为分子水平上的大多数突变是中性或近中性的，自然选择对它们不起作用，这些突变全靠一代又一代的随机漂变而被保存或趋于消失，从而形成分子水平上的进化性变化或种内变异。这一学说是日本遗传学家木村资生1968年首先提出的，1969年美国学者J．L．金和T．H．朱克斯又用大量分子生物学的资料肯定了这一学说。 提出中性学说的背景20世纪50年代以来，先后搞清楚了许多生物大分子的一级结构。通过比较不同生物的某些功能相同的蛋白质或核酸的氨基酸或核苷酸序列的差异，人们发现，亲缘关系近的差异较小，亲缘关系远的差异较大，与物种的表型进化情况基本一致（见分子进化）。分子进化至少有3个显而易见的特点。一是多样性程度高，与表型多态（即在一相互交配的群体中存在着两种或多种基因型的现象）相比，分子多态更为丰富（例如细胞色素C这种蛋白质分子在行有氧呼吸的不同物种中就有种种不同的分子结构）。二是各种同源分子对选择大都是中性或近中性的，它们都有完整的高级结构，能很好地完成各自的功能（如脊椎动物的血红蛋白分子都能运氧、各种生物的细胞色素C都能在氧化磷酸化中完成电子的传递等）。三是随着生物从低级向高级演化，同源分子中逐年发生氨基酸或核苷酸的替换，且大致按每年每位置替换数恒定速率进化。关于大分子的进化性变化，早在1965年E．楚克坎德尔和L．C．波林以及 E．马戈利亚什和G．H．史密斯就已有过全面的论述。木村的功绩是在理论上更迈进一步，把中性突变-遗传随机漂变放到决定性的位置上，提出分子进化的中性学说，较合理地解释了分子进化的各种现象。 中性学说的依据中性学说的出发点是中性突变。DNA产生突变的方式有4种，即核苷酸的替换、缺失、附加和倒位，而最常发生的是核苷酸的替换。对一个密码子来说，由于核苷酸替换可发生在三联体的任一位置上，而每一位置都可能有3种替换方式，故一个核苷酸替换可有9 AA因此，61种氨基酸密码就可因一个核苷酸替换而产生（61×9=）549种密码子变换。AAA与AAG都是Lys的密码子，这种密码子变换并不引起氨基酸替换，称同义突变或沉默突变。AGA是Arg的密码子，UAA是终止密码子，从 AAA到 AGA引起氨基酸替换，称为变义突变；从AAA到UAA 则称无义突变，因为UAA代表终止信号。如果将549种变换对照遗传密码表逐一统计，可以发现由于遗传密码的简并就保证了约1／4的替换为同义突变（表1）。 氨基酸替换又分为不影响蛋白质功能的、性质相似的氨基酸之间的替换即保守替换（如 Arg和Lys间，Phe和Tyr间，Glu和Asp间等）和影响蛋白质功能的、性质明显不同的氨基酸之间的替换即非保守替换（如 Asp和 Val间，Phe和Ser间，Arg和Ile间等）。若每种方式以同样概率发生，则由一个核苷酸替换所引起的全部氨基酸替换中有53％是保守替换，而从分子进化研究中观察到的氨基酸替换来分析，保守替换可高达68％。同义突变和保守替换不改变或很少改变分子的结构与功能，所以在选择上是中性的或近中性的。如上所述，这类变异在生物体内大量存在。此外，DNA的非编码区以及基因的内含子区所发生的核苷酸替换，以及不转译成蛋白质的假基因中所发生的变化（这些都是分子进化研究的对象）等，也是中性或近中性的。自然选择对中性或近中性的突变不起作用，在众多的中性突变中，哪一种变异能够流传，哪一种变异趋于消失，全靠机遇，这种基因频率的随机变动就是遗传漂变。遗传漂变最初由S．赖特于20世纪30年代提出。他认为，当一个大群体划分为若干个小群体繁殖时，群体的基因组成实际上等于进行了一次随机取样。例如，假设有16个小岛，每个岛上都有遗传型为Aa的公羊和母羊各一头。这一对羊相互交配，子一代的基因型应为1AA∶2Aa∶1aa。如果群体较小，每岛仅留下雌雄羊各一头进行繁殖，就会产生如表2所示的结果。 即16个小岛中，1个小岛只留下AA雌和AA雄，A基因的频率就从0.5变为1；另1小岛只留下aa雌和aa雄，a基因就得到了固定；其他14个小岛上，A和a则以不同的比例保存（表2）。而对16个岛进行统计分析，基因A和a的频率仍为0.5，三种基因型之比仍为1∶2∶1。由此赖特认为，遗传漂变仅发生在小群体中，它对生物进化的贡献是极其有限的。木村则证明，遗传漂变并不限于小群体，对任何一个大小一定的群体，都能通过遗传漂变引起基因的固定，从而导致发生进化性变化。他还提出，遗传漂变是分子进化的基本动力。 分子进化速率与中性学说分子进化速率是以每年每位置氨基酸或核苷酸替换数来表示的，以蛋白质分子为例其进化速率为： 其中Daa是两种不同生物同源蛋白质的氨基酸差异数，Naa是构成同源蛋白质的氨基酸个数，T是两种生物的分歧进化时间。（1）式中之所以要除以2T，是因为分歧进化是向两条路线进行的。可以这样理解：从一种生物回溯到分歧点再到第二种生物，其演化时间正好是2T。分子进化的特点之一是每一种生物大分子不论在何种生物都有一个大致恒定的进化速率。以血红蛋白α-链为例，鲤与马有66个氨基酸差异（图1），地质资料表明鱼类约起源于4亿多年前的志留纪，若以4亿年作为鱼与马的分歧进化时间，则从鱼到马的进化速率为： •年马与人有18个氨基酸差异（图1），高等哺乳动物的辐射进化约出现于8 000万年前，如以此作为马与人的分歧进化时间，则从马到人的进化速率为： •年即血红蛋白的α链分子，无论是在从鱼到马还是在从马到人的进化过程中，其进化速率基本上都是相同的。分子进化速率与种群大小、世代寿命和物种的生殖力均无关，也不受环境因素所影响。这是自然选择学说所不能解释的，而中性学说对此却能作出既简明又合理的解释。 设大小为N的一个二倍体群体中，共有2N个基因位点，若每配子每代的突变率为υ，则每代将产生2Nυ个新突变。设一个突变最终被固定的概率为μ，则每代每位点的突变替换数（进化速率）为： K=2Nυμ （2） 由于这个群体中有2N个基因，当突变呈中性时，每个基因被固定的机会都相同，即μ= 。于是2Nυ个突变中仅有 个被固定，即： 可见，在中性突变情况下，进化速率是一个恒定值且等于其突变率。分子进化一般都以相当高的速率进行着。为便于理解，现以一个基因组为3.5×10-9核苷酸对的哺乳动物为例，以细胞色素C的进化速率0.3×10-9为其平均替换率，按每3个核苷酸对应一个氨基酸，则每基因组每年替换率为： 即每年每基因组有0.5个核苷酸替换。该式除以3／4，是因为1核苷酸替换中同义突变约占1／4，变义突变约占3／4，即只有3／4的核苷酸替换可以从氨基酸替换中反映出来。假定该动物4年一代，则每代将产生2个突变。而根据自然选择学说，在基因替换过程中，由于不利基因占很大比例，使群体的适合度总量下降，造成大量个体在成熟之前就被淘汰。这种适合度下降总量就是自然选择在基因替换过程中所要付出的代价。一个群体所能付出的自然选择代价取决于该物种的生殖力。 中性学说与自然选择学说的关系 木村资生一再声明，中性学说并不否认自然选择在决定适应进化过程中的作用，但它认为在进化过程中只有极少部分的DNA变化是适应的，而大多数表型上“无声”的分子替换（它们对生物的生存和繁殖并没有产生重大的影响），却是通过随机漂变在种内固定下来的。中性学说只是强调分子水平上多数突变是中性的，并没有说全部突变都是中性的。对于蛋白质来说，只有不改变分子的三级结构和功能的那些氨基酸替换，才大致保持每年每位置上的恒定速度，否则就要受到自然选择的作用，血红蛋白分子就是一例。血红蛋白β-链上的大多数氨基酸替换都是中性替换，这些替换的固定都是通过遗传漂变实现的；但如果其第6位的谷氨酸被缬氨酸所替换，则在人血中就会出现不能运氧的镰形红细胞。如果所有红细胞都是镰形细胞（纯合体），个体来到成年就会死去，这样的突变当然要受到自然选择的作用而最终被淘汰；而当基因处于杂合状态时，由于杂合体（只有部分红细胞为镰形细胞）提高了抗疟能力，所以在某些疟疾流行的地区这种杂合体就有明显的优势，以致此突变基因在该地区有非常高的频率且能保持稳定。此种情况完全可用综合进化论的“超显性说”加以说明，而不能用遗传漂变来解释。中性学说认为，功能较次要的分子或分子片段的进化速率，高于功能较重要的分子或分子片段的进化速率（表3）。例如，血纤蛋白肽分子的进化速率是8.3×10-9／个（氨基酸）•年，而组蛋白H4则为10-11／个（氨基酸）•年。从功能上看，血纤蛋白肽是在凝血过程中形成血纤蛋白时被排出的部分，不甚重要；而组蛋白H4则是与染色体中DNA特异结合的蛋白质，在生物的遗传和发育中有很重要的作用。又如胰岛素原分子由A、B、C3部分组成，在形成胰岛素时C被切除。从功能上看，C是不大重要的部分，其进化速率是2.4×10-9／个（氨基酸）•年，而A、B则是胰岛素的主体，其进化速率是0.4×10-9／个（氨基酸）•年（图2）。由此推断，假基因应有较高的进化速率。通过对某些假基因核苷酸序列的分析比较，证明确实如此；其核苷酸替换率，接近于基因的自发突变率。总之，功能重要的分子受自然选择的影响大，功能次要的分子受自然选择的影响小。生物大分子虽然有丰富的多样性，但要维持其正常的结构与功能，其替换就不可能完全随机；不同分子受到的限制不同，所受到的选择清除程度也不一样，所以表现出不同的进化速率。由此可见，中性学说和达尔文的自然选择学说不是对立的，不少学者认为，在理解生物进化上可把中性学说看作是附加在自然选择学说中的一个原理，是在分子水平上对达尔文主义的补充和发展。 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