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生物毒素：生命研究好帮手
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生物毒素是一类具有重要意义的生物源化学物质，已知化学结构的生物毒素有数千种，生物毒素的多样性及其研究的不断深入和发展，对于化学生物学、化学生态学以及医学、药学等诸多生命科学研究有着十分重要的意义。日前，中国工程院院士、中国人民解放军防化研究院陈翼胜研究员在第六次中国工程院院士大会上，就生物毒素在生命科学研究中的应用等问题做了专题发言。 生物毒素离我们不远 生物毒素又称天然毒素，是指生物来源并不可自复制的有毒化学物质，包括动物、植物、微生物产生的对其它生物物种有毒害作用的各种化学物质。陈翼胜院士介绍说，人类对生物毒素的最早体验源于自身的食物中毒，据统计，由于食用真菌、植物和鱼贝等引起的食物中毒的发生率远远高于化学中毒。生物毒素离我们人类并不遥远，蛇类及其它动物咬伤仍然是热带和亚热带地区常见的中毒现象；随着人类对海洋生物利用程度的增长，海洋三大生物公害：赤潮、西加中毒和麻痹神经性中毒的发生率有日趋增加的趋势；黄曲霉毒素、杂色曲霉毒素等对谷类的污染，玉米、花生作物中的真菌霉素等都已经证明是地区性肝癌、胃癌、食道癌的主要诱导物质；现代研究还发现自然界中存在与细胞癌变有关的多种具有强促癌作用的毒素，如海兔毒素等。生物毒素除以上对人类的直接中毒危害以外，还可以造成农业、畜牧业、水产业的损失和环境危害，如紫茎泽兰等有毒植物对我国西部畜牧业的危害和赤潮对海洋渔业造成的损失等。 由于生物毒素的多样性和复杂性，许多生物毒素还没有被发现或被认识，因此时至今日，生物毒素中毒的救治与公害防治仍然是世界性的难题。另一方面，人们通过长期的实践和研究发现，由于各种生物毒素以多种方式参与生命系统和生命过程，并产生各类不同的致死或毒害效应，因此生物毒素同样也为生物学、化学、医药学等生命科学研究提供了丰富的物质基础，人类已有可能通过先进的技术手段使生物毒素变“有毒”为“有益”，让生物毒素真正造福于人类的健康。 生物毒素是探讨生命现象的重要工具 生物毒素是自然界一种重要的生命现象，是自然界有特殊意义的进化结果，生物毒素中蕴涵有大量的奇妙而复杂的重要生物学信息，是人们探讨生命现象的重要工具，陈翼胜院士认为，将生物毒素单纯视为一类化学毒物并不符合实际。在生命化学研究中，生物大分子结构、功能与组装是前沿核心问题之一，而生物毒素正是研究酶、受体、离子通道等生物大分子的最有效工具。生物毒素常以某种高特异性的作用方式作用于特定的靶分子，因此，利用生物毒素不仅可以鉴定和分离这些物质，而且可以探索其作用方式与生理机制。在这方面，科学家们已经利用河豚毒素、乌头碱等一系列天然毒素搞清楚了钠离子通道和多种通道亚型的功能及作用位点，基本阐明了其调控机制。此外，在立体化学、多肽与蛋白质化学等生命科学的研究中，一些具有复杂立体结构的毒素，如刺尾鱼毒素等的合成都是有机合成化学中可以与维生素B12合成相媲美的重大成就。 在化学生物学、化学生态学等的研究方面，生物毒素也正在显示出越来越重要的作用。如在化学生物学的研究中，人们以蝰蛇毒素为工具研究血友病的过程，发现了可活化凝血因子Ⅹ的酶系，成功地阐明了凝血机制中一系列内因性和外因性因子的作用，证实凝血作用是一个多因子梯次性激活过程的凝血瀑布学说。化学生态学认为，生物物种之间的化学生态作用是普遍现象，化学防御机制是保持生物物种分布平衡的基本因素。微生物、植物、无脊椎动物等低等生物在生态关系中属于下位生物，往往是产生生物毒素的主要物种；许多在生物链中作为转载者的物种也会含有丰富的毒素，它们从下位生物摄取毒素并可储留、浓集毒素而转化为自身的防御物质，以应付其上位捕食者；而处于上位的捕食者也常利用自身的多种毒素成份和毒液去猎取食物。以生物毒素研究为基础的化学生态学将有助于人类破解纷繁多样的大千世界生命之谜。 生物毒素与新药研究 生物世界中目前已知有毒生物物种遍及大部分生物门类，如细菌、真菌、植物、昆虫、爬行动物、两栖类动物以及许多种属的海洋生物等，在它们体内都可以产生或蓄积某些特定种类的生物毒素，其数量难以具体统计，由此构成了生物毒素的丰富资源基础。同时，生物毒素还展现了令人惊异的化学结构的多样性，已知结构的生物毒素有数千余种，它们的化学结构形式包括了由简单的小分子化合物到复杂结构的有机化合物和蛋白质大分子等几乎所有的化学结构类型，这些都成为新药研发的基础。 随着经济和社会的发展，人类对健康要求的不断增高和疾病的变化对新药的开发提出了更高的要求，而生物毒素正在被视为一个潜在的有待深入发掘的领域。陈翼胜院士说，现代新药的发展已不仅依赖于化学研究，而更注重于生物学的新发现，新药靶点的出现对创新药物的研制有着重要的启迪，生物毒素在探讨毒理药理机制、疾病病因和建立新的药物靶位方面可发挥特殊的作用。由于生物毒素实际上就是具有特异活性和高选择性的天然活性物质，因此本身就是很有价值的药物或药物导向化合物。由植物有毒成分衍生的许多天然活性药物如抗疟药奎宁、青蒿素等早已为人们所熟知；蛇毒毒液中含有的多种血纤溶酶和类凝血酶物质作为抗血栓药物已经开始应用于临床，而最毒的天然毒素——肉毒毒素也被人们用来治疗眼睑痉挛和内斜视，由此说明生物毒素完全具有直接的药用价值。 除了对生物毒素的直接应用外，对生物毒素化学结构的修饰和改造也是寻找新药的基本途径之一。最经典的例子是吗啡类药物的发展历程，近百年来通过对其结构的改造诞生了数十种镇痛强度高于吗啡数百倍至数千倍的具有新结构的强效镇痛药，并在降低成瘾性和毒副作用等方面取得了成功，生物毒素的多样性对许多基于生物毒素研究和新药分子结构模型的设计都有着十分重要的指导作用。当前，生物毒素作为一类重要的生物资源不仅开始进入了市场，而且正在成为独立的高技术产业，据统计，目前临床上应用的药物中有三分之一直接或间接来自生物，从天然产物中，特别是生物毒素中寻找新药仍应视为今后新药的研发方向之一。 生物毒素正越来越广泛地应用于治疗人类疾病 毒蛇、毒蝎子、毒蜘蛛……看到这些动物，你可能会觉得害怕或者恶心。但现在，这些有毒生物的毒素正越来越广泛地被应用于治疗各种疾病，为人类健康服务。 记者近日在中科院昆明动物研究所采访时，见到了一盒大胡蜂标本。据研究员张云介绍，这种蜂身长５厘米左右，可能是目前已知最大的野蜂，"三只大胡蜂就能叮死一头牛。"张云等人对胡蜂毒素的分析研究表明，毒素中的一些成分具有治疗风湿性关节炎和肩周炎的功能，动物实验表明，这些成分能够显著地抑制模型动物的发炎反应和疼痛反应。 张云说，通常人们身体的外出血比较容易治疗，但身体内出血却相对较难，"我们研究发现，民间俗称五步蛇的毒素中，有种组分有很强的内止血作用。"目前这一研究的临床实验已经完成，有望开发成药品。 张云等人的研究还促使眼镜王蛇毒素被制成镇痛药，因为这种毒素提取后的成分能够阻断神经传导。这种药通常被用于患上晚期癌症的病人，以消除他们的痛苦，目前年产值已超过８千万元。此外，昆明动物研究所研究的一类新药"注射用尖吻蝮蛇凝血酶"也获得国家药品监督管理局批准进入Ⅰ期临床研究。 如今，世界上越来越多的国家建立了专门的生物毒素信息和研究中心，对蛇、蝎子、蜘蛛、蜂毒及两栖类动物的毒素开展了大量研究工作，以便让这些有毒生物能为人类服务。 |
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