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超滤技术在制药行业的应用
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超滤是一种具有分子水平的薄膜过滤手段，超滤膜作为分离介质，以膜两侧的压力差为推动力，将不同分子量的溶质进行选择性分离。超滤过程一般是在常温低压下进行的，对分离热敏性、保味性和易发生化学变化的物质最为适用。在生物合成药物中主要用于大分子物质的分级分离和脱盐浓缩，小分子物质的纯化，医药生化制剂的去热原处理等。 1除热原 制剂中去除热原一般是利用活性碳反复吸附，该方法劳动强度大、损耗大、得率低。超滤去除热原的原理是使用小于热原分子量的超滤膜拦截热原，该方法已经得到美国食品与医药管理局认证，具有劳动强度小、产品得率高、产品质量好的优点。 上海第四制药股份有限公司采用卷式超滤器小装置，以截留分子量2万的膜进行了硫酸（双氢）链霉素药除热原试验，试验结果表明，采用超滤法代替传统的活性炭吸附热原，对于硫酸（双氢）链霉素生产是可行的。上海福达制药有限公司采用截留分子量1万的磺化聚醚砜膜（SPES），进行黄芪注射液的除热原超滤，再经活性炭吸附，使产品热原合格率从原来的经常波动到目前的100%合格。上海天厨味精厂采用截留分子量为1万的SPES超滤膜，对丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸等氨基酸溶液除热原，通过鲎试剂法测试结果，结果均为阴性。 由于药液有效成分（如黄酮类、生物碱类、总甙类等），其分子量都在1000以下。故对制药制剂尤其是注射剂使用超滤除热原是最适合的。空军北京医院药局用超滤法制备了复方丹参、茵栀花、生脉3种复方中草药注射液，所得超滤产品澄清度好，放置3个月后，无沉淀出现。用化学分析法对注射液中的鞣质、蛋白质、淀粉等项含量进行测定，结果显示超滤过的产品中，上述杂质的含量均低于卫生标准，除杂质的效果很好。实验证明，经超滤处理后的去热原注射液并不会使原方有效成分损失。如复方丹参超滤品测得的281nm光密度值较高，薄层层析检测出有原儿茶醛斑点，可见的斑点及其荧光点多且清晰。张英辉采用超滤法去除人参皂苷热原，结果发现：超滤法可有效的去除热原，又可有效的减少人参总皂苷的损失，该法简便、可靠、效果好，可用于去除人参皂苷热原。 北京中医药大学药厂对比了活性碳和超滤两种工艺，发现对清开灵注射液除热原，两种工艺均可行，但超滤法得到产品中：黄岑甙的含量高，产品颜色浅，微粒数量明显少。利用超滤膜过滤川参通注射液、冠舒注射液、松梅乐注射液及大输液中的热原，实验表明，药液通过超滤后，热原的截除率获得满意的结果，达到药典的规定，去除热原是可靠的。超滤不但可去除热原，还能去除大于膜孔的高分子物质，提高注射液的澄明度和稳定性，而且超滤膜孔径越小，脱色作用越明显。 2小分子精制 对于抗生素类的小分子物质，其传统的生产过程，要经过过滤、萃取、浓缩、结晶等工艺，存在过程冗长、收率低、能耗大等缺点，而且在精制过程中有微量大分子杂质残留，如蛋白质、核酸、多醣等，这些杂质可能对人体产生副作用。利用超滤膜可以除去大分子杂质，简化操作工艺。 青霉素是一种热敏性物质，其活性单位受环境影响较大，温度稍高或者处理时间延长均会导致活性单位降解。因此青霉素精制要求在15℃以下快速完成。目前青霉素精制过程中，需要加入十五烷基溴化吡啶作为破乳剂，而该破乳剂毒性大、价格昂贵，采用超滤工艺去除发酵副产品和残留物以及一些可溶性蛋白质，无需加入破乳剂，而且过程简单快捷。 超滤系统已应用于红霉素、青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、庆大霉素、利福霉素等抗生素的过滤生产。美国Merck公司利用截留分子量为2.4万的超滤膜过滤头霉素发酵液，收率比铺有助滤剂层的鼓式真空过滤机高出2%,达到98%,材料费用降低2/3,设备投资费用减少20%。另外利用超滤膜可有效地对头孢菌素C发酵液进行加工处理，而不使膜堵塞或结垢，提高回收率，使得浓缩液中头孢菌素C的浓度比原发酵液中的更高。韩少抑等利用超滤膜提纯螺旋霉素，发现：截留分子量为5000的芳香聚酰胺超滤膜能去除蛋白等大分子杂质，起到纳滤预处理作用。 维生素C是人体必需的一种营养成分，在医学和营养学上有着广泛的应用。目前，维生素C的生产方式主要有两种：莱式法和两步发酵法。其中两步发酵法是我国科技人员首创的生产工艺，此工艺工程中常采用加热沉淀法去除杂质，既耗能又造成有效成分古龙酸损失，收率也低。采用超滤膜系统代替加热沉淀法去除发酵液中残留的菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质，省去了预处理、加热、离心等工序，既节约了能耗又提高了古龙酸的收率。 中药中有效成分的分子量大多不超过1000，而无效成分如淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在5万以上。因此，用截留分子量适宜的超滤膜能够很容易地将两者分开。与传统的化学分离方法相比较，膜分离的方法不仅效率高、操作简便，而且成本低、经济效益好，所以越来越多地被人们所采用。 3大分子精制 随着生物技术的发展，大分子类药物数量急剧增加，由于该类产品具有热不稳定性，超滤的低温快速过滤特性成为该类物质精制的重要方法。 利用截留分子量为2万PS管式超滤膜系统浓缩植酸酶发酵液的实验显示，植酸酶的浓缩倍数可以达到6.53倍，浓缩收率为99.69%，截留率为99.93%。 利用PAN超滤膜从藏牦牛血中分离纯化凝血酶的实验显示，所得凝血酶平均比活为38.24IU/mg，比传统方法所得比活提高2倍。 利用超滤膜从猪血中纯化SOD的方法有三个优点：①除去大量的小分子杂质；②浓缩SOD可节省随后使SOD沉淀所需的溶剂；③能大大提高后续热变性纯化的效果，SOD总回收率达62%，比活性达5000U/mg。 在丙种球蛋白制品的生产过程中将超滤技术用于蛋白质的脱醇和浓缩。 将超滤技术用于人血白蛋白浓缩和脱醇。 采用超滤法浓缩分离免疫初乳中的抗体，以上这些应用都取得了良好浓缩效果。 用超滤法把高分子多糖类化合物单独分离出来，制备具有特殊药理作用的药物，使中药不同分子量组分用于不同的治疗目的，达到药物的综合利用，是膜分离的重要功能。 选用截留分子量为5万的PS超滤膜替代醇沉法处理板蓝根水提液，实现了高效、节能。 利用CA超滤膜浓缩银耳浸提液，其产品收率较常规浓缩方法提高了22.4%，同时缩短了浓缩时间。 采用超滤一渗滤法，改进香菇多糖的提取纯化工艺，提高产品收率、降低生产成本。 用超滤法代替透析法去除海洋真菌多糖提取液中的小分子杂质，结果表明超滤法所得产品的得率和多糖含量都高于透析对照组，另外多糖中的色素大部分会被超滤膜吸附，这对提高粗品多糖含量是有利的。 中空纤维超滤膜可以有效提取六味地黄汤活性多糖，工艺简单，生产周期短。 4膜蒸馏 膜蒸馏是利用疏水性微孔膜将两种温度不同的水溶液分隔开，在膜两侧水蒸气压力差的作用下，热侧的水蒸气通过膜孔进入冷侧，在冷侧冷凝下来。膜蒸馏与常规蒸馏中的蒸发－传送－冷凝过程相同。两者都以气－液平衡为基础，都需要蒸发潜热以实现相变。相对于常规分离过程，其优点是：①理论上100％分离离子、大分子、胶体、细胞及其他不挥发性物质；②操作温度比传统蒸馏过程低；③操作压力比过程低；④对膜的机械性能要求低；⑤适于特种物质分离，而且可以分离极高浓度的物质，甚至可以产生结晶；⑥高效。将膜蒸馏用于热敏性物质的浓缩，能很好地发挥其低温浓缩的特性。青霉素作为抗生素应用于临床已有50年历史，一般采用溶媒萃取法提取，但提取过程复杂。利用直接接触式膜蒸馏浓缩青霉素水溶液，浓缩过程比较稳定。益母草和赤芍是中医临床常用中药，水苏碱和芍药苷是两者指标性成分，皆为水溶性，沸点比水高。将真空膜蒸馏法用于益母草与赤芍提取液的浓缩是可行的，具有效率高、耗能少、操作方便的优点，且有效成分的截留率为100%。 |
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