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金虫 (初入文坛)

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[交流] 抗风湿新药概述

风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌、骨关节、关节周软组织，并以疼痛症状为主的慢性疾病。它包括各种不同病因和发病机制的关节、脊柱、肌及软组织病等。本文将重点叙述治疗关节病变的新一代药物。
抗风湿药物分为(1)改善症状药物和(2)控制关节结构受损的药，即慢作用抗风湿药物(SAARD)或称改变病情抗风湿病(DMARD)两大类。
一、改善症状的非类固醇类抗炎药(NSAID)
NSAID的应用有着悠久的历史，其镇痛、抗炎、解热的作用已被肯定，并已广泛应用。然而NSAID类药物最常见的不良反应为胃粘膜出现溃疡、出血甚或穿孔。国外材料显示长期服用NSAID者，出现内镜下胃溃疡为12％～30％，十二指肠溃疡为2％～19％。多年来人们以改变NSAID的剂型来减少其胃肠道不良反应。
90年代初Needleman等发现人体有两种不同的环氧化酶(COX)异构体，即COX－1和COX－2。COX－1是体内正常的成分，它调控组织器官内生理性前列腺素。COX－2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞内，在外界刺激因子(如IL－1)的作用下，COX－2促使炎症介质释放，诱发炎症反应。现有的NSAID无选择的抑制了COX－2和COX－1，因此既有抗炎、镇痛作用，也不可避免地出现胃肠道等不良反应。新一代的NSAID对COX－2有高度选择性抑制。
具有选择性抑制COX－2作用的新一代NSAID有coxib类两个药。
(1)coxib类有两种，celecoxib(商品名：西乐葆，辉瑞公司)和罗非昔布(rofecoxib，默沙东公司)。两者在1999年已经美国FDA和欧洲若干国家批准上市，在我国尚在临床试验阶段，估计在2000年底可以上市。这两种药在化学结构上有一定的差异，但药理机制和药效方面大致相同。在治疗剂量或大于治疗剂量的一定范围内时，它们主要抑制COX－2而不抑制COX－1。临床应用时出现镇痛、抗炎疗效而少出现胃粘膜损害。在药代动力学方面两者颇为相似，通过口服吸收，空腹服用3小时后达到血浓度高峰。两药均在肝内代谢为无活性的代谢产物并经肾由尿排出。体外实验证明两药均不抑制人体肝脏的主要代谢酶CYP450(细胞色素酶P450)。
(2)美洛昔康(meloxicam，莫比可　勃林格殷格翰药厂)属昔康类NSAID。美洛昔康是否为选择性COX－2抑制剂尚有较大的争议，从该药在体外试验时对细胞COX－1和COX－2的抑制来看，有选择性抑制COX－2的优点，其人体胃粘膜研究是在51名健康志愿者中进行的，对照药组、吡罗昔康(20mg/日)组、本药7.5mg/日组、15mg/日组各服药28天，服药前后进行胃镜检查。在对照组及7.5mg组未见溃疡，15mg/日组有1例出现溃疡，吡罗昔康组6例出现溃疡。在5000余例病人中出现胃肠道严重不良反应(PUB，即胃溃疡/出血/穿孔)的发生率，在美洛昔康15mg/日是0.5％、双氯芬酸1.2％、吡罗昔康2％、萘普生2％，且后者出现在疗程的较早期。然而本药在英国上市后一年发现PUB发生率为8％，因此提出该药在以往6个月内有活动性消化性溃疡、上消化道出血者禁用。有消化性溃疡史者亦应慎重，尤其是高龄者，因为出现不良反应的平均年龄为64岁。本药的最大问题是抑制COX－1呈剂量依赖性，在每日服7.5mmg时较少抑制COX－1，超过15mg时就同时抑制COX－2与COX－1，因此安全范围较小。
(3)其他近年来有些NSAID如尼美舒利、萘丁美酮等因在体外实验室测得COX－2/COX－1比值很低，因此都自称为选择性COX－2抑制剂，但由于它们缺乏足够临床方面令人信服的资料说明它对胃粘膜损害少，因此未能被承认。
总之，选择性COX－2抑制剂是新一代的NSAID，其安全性明显高于现有NSAID，因此可无需同时服用胃粘膜保护剂，也避免一旦发生严重PUB时的医疗费用，因此它有一定的经济效应。
二、慢作用抗风湿药(SAARD)或称改变病情抗风湿药(DMARD)
随着对关节病认识的深入，探讨阻断各种关节病的发病和发展成为治疗关节病的重要课题。近两年来上市的具有控制关节病发展，甚至起修复作用的新SAARD，大致可分为三大类，即化学药，生物制剂和半提纯的植物药。
(1)化学药　
来氟米特(商品名Arava，赫美罗公司)是isoxazol的衍生物，1998年后相继在美国、欧洲、南美等国家上市。是一个治疗RA为主的新免疫调节剂。体外实验显示它作用于细胞的二氢乳清去氢酶(DHODH)，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应。
1998年以来有关来氟米特有多篇在数千例类风湿关节炎患者进行的Ⅱ期、Ⅲ期多中心随机双盲对照的临床试验报道，均显示该药在治疗剂量(100mg/日，3天后20mg/日)的临床疗效，按ACR≥20％有效率计在50％以上，明显优于对照组(空白药物)，与MTX(每周7.5mg～15mg)或柳氮磺吡啶有相似疗效。在比较了治疗前后(相隔12月)患者关节X线改变，看到服用本药者出现关节骨破坏和间隙狭窄者明显低于对照组。为此，目前认为本药是一个具改变类风湿关节炎病情新的SAARD。本药的不良反应主要是胃肠道反应，出现腹泻、恶心、腹痛、口腔溃疡、消化不良等症状，占11.5％，其次为皮疹、可逆性脱发6.7％、其他有体重下降、血压升高、一过性肝酶升高、间质性肺炎等。严重不良反应仅1.1％，无死亡病例。国内已完成了来氟米特(辛凯药厂)的Ⅱ期临床实验，有效率与Arava基本相似。
总的来说，来氟米特是一个有效且安全的治疗RA的新药。RA患者在对其他DMARDs(包括MTX)疗效不著时可改用本药。
(2)生物药剂　这种制剂主要是针对RA发病机制中某个环节，如某个细胞因子或其受体、粘附因子、淋巴细胞等。现在国外已上市或即将上市的有：TNF阻滞剂和IL－1受体拮抗剂。
① TNF阻滞剂
由于RA的基本病理改变是慢性滑膜炎，而TNF－α又是其中一个主要炎性介质，存在于RA滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处。不仅参与滑膜炎症反应，同时诱发关节结构的破坏。因此阻断TNF－α来治疗RA是有依据的。现已上市的抗TNF－α的新药有：
Etanercept即重组可溶性TNF受体融合蛋白(商品名ENBREL，美国惠氏药厂)其机制为竞争性地与血中TNF－α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。临床应用剂量为25mg，皮下注射，每周两次。临床试验显示，RA患者在治疗1个月治疗后，其20％ACR有效率达59％，治疗3个月时达75％。除有注射部位轻度不良反应，无其它不适。在另一临床试验中，当它与MTX同用6个月后，20％ACR有效率为71％；而单用MTX为27％。由此看出ENBREL疗效好，副作用少，可得到单独用MTX得不到的疗效，对MTX单独治疗反应不佳者，并用本药也可得到满意疗效，因此本药与MTX并用被誉为最新的RA治疗方案。但本药价格贵很可能限制它的应用。
TNF－α单克隆抗体是人/鼠嵌合的IgG抗体(商品名infliximab，美国Centocor药厂)。治疗剂量为3～10mg/kg，每2～4周静脉输入一次。临床试验表明，70％RA达到20％Paulus疗效指数(而对照组为20％)。对MTX治疗反应不佳者加用本药有60％患者可达到20％Paulus疗效指数。常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等，目前认为本药不论单独应用或与MTX并用都可以控制RA的活动性。与MTX并用不但可抑制本药的免疫原性(药中有鼠蛋白成分)，还有一定的协同作用。
白介素(IL)－1阻断剂
白介素－1受体拮抗剂(IL－1Ra)、IL－1β在RA的炎症反应中占有一定重要地位。IL－1α、IL－1β、IL－1Ra同属IL－1基因家族。IL－1Ra调节IL－1α和IL－1β。RA滑膜体外培养的实验中看出滑膜产生的IL－1Ra与IL－1的值相比，相应减少。在一个为期24周的随机双盲，对照多中心的临床试验中，每日皮下注射本药150mg者，24周后有43％患者达到20％ACR疗效。通过手的X片看到在应用IL－1Ra组的骨破坏和Larsen指数明显低于对照组。本药的不良反应包括注射部位反应，中性粒细胞下降、感染等少见。
IL－1抑制剂(商品名Diacezein)目前作为骨关节炎(OA)的DMARD，因IL－1与OA软骨的破坏及局部炎症密切相关，抑制IL－1可能起软骨保护作用。在临床试验中它减少OA的急性发作，减少OA患者服用NSAID剂量或关节腔内注射药物。本药已在欧洲批准上市。
总之，新一代的DMARD除有控制关节炎的症状和活动性外，尚可阻止关节病变的进展，表现为其软骨、骨破坏较对照组少，例如来氟米特治疗一年后的骨破坏数较对照组少4倍(0.03对0.12)。
三、植物药
植物药是指部分提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的抗风湿慢作用植物药。80年代初已证实雷公藤多苷、风痛宁对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷的一定疗效。植物药受到病人欢迎，因为它们被认为是毒性小、且能加强“西药”的作用或减少“西药”的不良反应。至于植物药是不是可以达到这些疗效有待循证医学的结果。现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性，数量、疗程相对有限，因此与实际应用时尚有一定差异。因此，国产植物药要得到国际上的承认，必须要有扎实的，可以被重复的科学依据。
新的抗风湿药将改善关节炎患者的生活质量和预后，然而这些药物的真正价值有待通过大量患者的进一步的临床验证。

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