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抗高血压药物对左室肥厚的影响
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众所周知，在FramingHam Study 中，左室肥厚（LVH）被看作心血管疾病的独立危险因素，可导致一系列心血管事件的发生。大量的动物实验、临床观察及试验研究认为，目前高血压治疗目标，不仅药平稳降压，使血压维持在一个稳定的范围内，而且更要能够逆转左心室肥厚减少心血管事件的发生率。大量的研究证明，通过药物治疗或改善生活方式，可预防或逆转高血压所致LVH。1995年，TOMHS-Study表明,轻度高血压患者(DBP90-99mmHg),适当调节、改善生活方式后，LVH即可被明显逆转，并不需要加用任何降压药来预防或逆转LVH[1]。Neaton曾报告了一项多中心、随机研究结果：限盐、减肥等非药物治疗有效率为30%，其余70%需用降压药物治疗。 1 中枢降压药 动物实验及临床观察均发现，α-甲基二羟苯丙氨酸（α-methy-dopa）不仅降压，而且逆转LVH[2] 。它通过特异性地作用于中枢α2-肾上限素能受体地亲和力极低，而与脑部imidazoline(II) 受体特异性结合，抑制周围交感神经，从而达到降压作用，进而逆转LVH[2 2 β-肾上腺素能受体阻滞剂 1986年，Friberg及其同事，给予治疗量地metoprolol治疗自发性高血压鼠（SHR），可抑制LVH的形成；同时实验结果显示：SHR后负荷降低，心室壁厚度降低，但心室内径变，并且舒张末期容积减少，前负荷降低。随后，很多学者证明，LVH的形成是心脏β-肾上腺素能受体介导的信号传导通路改变与LVH的发生相关。因此，可以认为阻断β-肾上腺素能受体可改变其信号传导通路，可使LVH逆转[4]。临床研究亦证实选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂（比索洛尔和阿替洛尔）可使高血压患者的LVH逆转，同时证明比索洛尔metop-rolo l与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，依那普利）逆转LVH的效应相同。因此认为，β-肾上腺素能受体阻滞剂，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂，可能是逆转LVH的有效药物。但也有临床实验表明，服用β-肾上腺素能受体阻滞剂，LVH的逆转率并不高，有人提出循环众儿茶酚胺与心脏在LVH的发生β-肾上腺素能受体的作用较小的假设，目前尚缺乏这方面的有力证据[1]。 3 钙拮抗剂 钙拮抗剂是抗高血压治疗的常用药物。1990年，Renney等人用维拉帕米治疗SHR，45周后血压、明显下降。同样，有研究表明，SHR经硝苯地平治疗20周后，左室重量与体重的比重下降[1]。2000年Schussheim等人随机选用维拉帕米（verapamil）和硝苯地平（nifedipine）治疗高血压患者，研究结果表明，治疗6个月后两组血压均明显下降（v组：164±4/105± 2～151±5/90±3mmHg);而且左室重量亦较对照组明显减少[51±2g/m(199±10g) ～4.4±2g/m(172±7g)],治疗组间无明显差异。有学者认为MFS（midwall fractional shortening）降低 是一个预测心血管疾病的独立危险因素。研究表明经抗高血压治疗后，MFS升高（16.3±0.5～18.1±0.5，P＜0.05 ，心肌细胞功能改善[5] 。1997年，Spinale等证明非高血压性LVH动物模型，钙拮抗剂可使LVA逆转[4] 。总之，动物实验表明，钙拮抗剂可使不同模型的LVA逆转，但是其分子机制不清。临床试验及大规模对比研究表明，大多数钙拮抗剂可逆转高血压患者的LVH，目前仅发现diltiazem无此作用[1]。 4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI对各种原因引起的LVH的逆转作用目前是肯定的。依那普利不仅使SHR的血压降低，左室重量减轻，同时还可使外周血管以及冠脉血管阻力降压。还有研究发现，Lisinopril对SHR除了上述作用外，还可激活组织间质金属蛋白酶1，加速胶原的分解，改善心肌纤维化。ACEI亦可用于心脏移植的LVH治疗。Nagano的研究结果表明血压升高较ACE活性更能决定LVH的发生|、发展。临床资料还显示例：ACEI（如 captopril、fosinopril、lisinopril、delapril）都可使LVH逆转，而且对心肌梗死患者心肌重塑有明显的抑制作用，可用于II级预防。近年来的研究表明，阻断心肌细胞的凋亡可以防止左室肥大的发生。2001年余国龙等人分别选用ACEI、AT1受体阻滞剂、钙拮抗剂研究抗高血压药物对高血压大鼠心肌细胞凋亡作用的实验研究，结果表明，三类药物均可使左室重量减少。ACEI在8周后即可见心肌细胞凋亡减少；16周后，治疗组均可见凋亡细胞减少，以ACEI组为著，提示ACEI类药物在LVH的逆转上有要作用[4] 。 5 AT1受体阻滞剂 AT1受体阻滞剂是一种有效的降压新药。但是关于其是否具有逆转LVH的作用，目前尚有争论。有待进一步研究。动物实验提示AT1受体阻滞剂可能具有逆转LVH的作用，但目前证据不足。 6 利尿剂 动物实验及临床试验结果均表明，噻嗪类及襻利尿剂尽管可使血压显著下降，但是无明显逆转左心室肥厚的作用。 7 其他药物 1996年，Izumi等人，给予Dahl盐敏感鼠低于抗高血压治疗量的α-肾上腺素能受体阻滞剂unazosin）,不能降低血压，但是可逆转LVH。提示：α-肾上腺素能受体可能是LVH及高血压形成的原因之一，具有重要作用。但是缺乏临床资料及证据。血管扩张剂非降压治疗的常规药物。因其可激活肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及交感神经系统，是否可逆转LVH目前尚无定论。内皮素是LVH发生、发展中一个重要的自分泌或旁分泌因子。动物实验表明，ETA/ETB受体阻值剂（bosentan）可部分阻断心肌梗死后小鼠左室的扩张，并且改善其血流动力学状态[8]。 Veterans Affairs Cooperative Study Group 的大规模研究表明，降压药物影响左室重量与其降压效果并不一致。1996年Schmieder 等人报告了设计严谨、采用随机、双盲、对照的研究方法对1294例无心脏其他合并症的Ⅰ、Ⅱ期高血压患者的研究结果，ACEI逆转率为13%，钙拮抗剂为9%，β-阻滞剂为5%，利尿剂为7%。然而Snior等人应用多种药物治疗例高血压患者，观察6个月，发现除双氢克脲塞外，钙拮抗剂（硝苯吡啶）、ACEI（依那普利）、β-阻滞剂（阿替洛尔）逆转LVH疗效相同[1]。由于研究方法的不同，人们很难确定哪一种药物最有效地改善LVH。根据目前地研究结果，认为ACEI及钙拮抗剂逆转LVH是最有效的，其次是AT1受体阻滞剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂及利尿剂的作用最弱。 因此，一般认为抗高血压药物长期降压治疗均可逆转LVH，但是，不同的抗高血压药物在降低LVM方面疗效不一致，造成这种差别的原因可能与存在一些非血流动力学的因素（如RAAS、交感系统等）有关。 |
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