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zyq__915328金虫 (正式写手)
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浅谈科学中药制剂维新
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科学中药即所谓浓缩中药制剂，在民国19年左右由日本长仓音藏先生首创，其不同放传统中药的丸、散、膏、丹、汤、煎剂等，而是将中药抽取浓缩液，甚至干燥后粉碎成浸膏(Extractions)加以运用(如图一、图二、图三)，制成散剂、锭剂、胶囊、软膏、液剂、冲服剂等，现代化药学剂型(如表一、表二)，以供治疗。依照行政院卫生署的规定，目前国内药厂仅能依据中国医学大辞典、中国药学大辞典、本草纲目、医宗金鉴、医方集解等书所载固有古成方的主治及组成来制剂。 一般而言，中药抽出浸膏均极易吸潮，尤其台湾地属亚热带海岛型气候，终年潮湿，因此如何防潮成为中药制剂研究最大的重点之一。所以，制剂时必须加入赋型剂或制成颗粒状，减少与空气接触的时间与表面积以达防潮的效果，或者在制剂的表面涂敷一层防潮成份，及从包装上的改良着手，以确保制剂的稳定性与安定性。而主成份(即浸膏)的量，依规定须含50％以上；在中药优良药品制造规范(GoOd ManufacturingPractice，简称GMP)实施以前，大部分药厂所制仅约在20％左右，所以在困难度及成本上的问题增加许多。 由于近年来国内制药界的积极投人中药的研究开发。并吸取日、韩等国经验，技术上的问题渐获解决。以本研究室而言，目前已有可达95％浸膏造粒的经验。 标准汤剂 科学中药的煎煮依据乃为“标准汤剂”，所谓标准汤剂的定义是以一日份需服用中药原药材的量，加入20倍量的水，煮沸至30分钟以上，直到煎煮液为原来加入水之半量的汤液即是。再利用干燥减重法(Loss on drying，常用加热温度为摄抵155度，每30秒测一次，至恒重为止)，测定汤液中所含固形物重量百分含量，作为现场生产时产量收率换算的参考依据。由于每一批药材的不同，及煎煮的方式，一般以抽出浸膏占原药材20％左右为准则，订出药效剂量。利学浓缩中药最大的优点，在于以干燥后的干浸膏来计算，第一批产品的剂量可以很精确；而且服用简便，更无旧法煎制中耗失有效成份之虞，故治疗效果不仅保持中药的特质，更能发挥较确实的功效。不过，由于制程的改变，及中药许多有效成份又多为挥发性成份，科学中药的应用以及制程上的不断精进，还需要更多的经验累积，未来其药效药理新模式的建立，及临床应用的再评估，实为一大研究课题。 浓缩制剂 最初科学中药的剂型仅用于散剂(powders)的应用。有许多的缺点。如易吸潮及结块，且粉末对口腔、胃粘膜的刺激性大，于是进而有所谓的颗粒剂(Granules)的产生。由于其颗粒表面积较粉末减少许多，防潮性较佳，不容易结块。颗粒剂的制造可大分为湿式法及干式法(表二)，传统中药湿粒法的制造为挤压式造粒(Granlllations)，优点为颗粒扎实，但在干燥时较为麻烦，因为中药浸膏粘性成份多，当颗粒表面过于干燥时，会结成一片而阻止内部水份逸出，所以必须先用低温再次升温的方式干燥。 目前，有各种较为进步的造粒方式，其中一种是流动层(Fluid Bed)造粒，利用粉末在一定流速的热气流中滚动，加入水醇或粘合剂(Binders)造粒，可以说是造粒与干燥同时进行，制造上方便了许多。由于固体粒子在流动层内激烈的运动，所以热交换位，无局部性受到加热之虞，故温度可以调节得很精密，能在较低温度下完全干燥，避免成份破坏，且所制颗粒大小较为均匀，制剂品质较为稳定。然而以此法造出之颗粒多较为松散，孔隙大，若作为加水冲服的剂型，有容易崩散溶解的优点，但有空气中水份容易逸入吸湿的缺点。还有一种方法，乃预先以高速搅拌造粒机(High Speed mixer)，利用搅拌的力量练合造粒，可得到较紧密扎实之颗粒，再用流动层的方式干燥。现代科技的进步，已经有针对类似上述两种造粒方式研发改良成功的各种结合型造粒机问世，在西药制剂上的经验正在不断的累积当中，未来运用在中药制剂上的远景不可限量。 再者，干式造粒则是主药与赋形剂混合后，以机械力先予以压成大块片后，再打碎成颗粒制造，颗粒紧密度高，不易吸潮，对水份及高热敏感的中药浸膏相当适宜，唯在处方设计时。应留意崩散的情形。 锭剂(Tablets)及胶囊剂(Capsules)则为另一更方便的剂型，在工商业快步调的社会里，携行方便、服用容易为现代人给药的考量之一。原则上，以流动层造出的颗粒较为蓬松，适宜打锭，结合性佳。以往传统的中药片剂，由于应用很多中药原药材粉末来打锭，天然植物组织中纤维素多，成为一个相当好的赋型剂。极易在规定的30分钟完全崩解。但对含有很多粘液质的浓缩浸膏而言，却是较为困难的技术，这是对从事中药药物科学研究者，所需先面临的挑战。在这一方面，本研究室已能获致大部分的解决，并应用直打的技术制锭，发现所研发出的成品，相当地安定而不易吸潮，且崩散效果佳，实为一重大突破。 胶囊剂则是将药物装于两节嵌合的空心胶囊中(指硬胶囊而言)，外观整洁美观，容易吞服，可掩盖药物的不适臭味，对不喜欢中药味的患者，真是一大福音。惟并不是所有的中药均适合作成胶囊剂型，例如较易吸潮的成份就不是很适合，因为目前所使用的空心胶囊壳，大部分为明胶(Gelatin)所制成，其本身即含有约百分之十五的水份，以保持其弹性，若太干燥则胶囊壳极易碎裂，所以限制了胶囊在浓缩制剂上的应用。在充填上，也以一定密度的颗粒状制剂较粉末为佳，相对地，制剂的困难度及成本也跟着提高。现在已有科学家在研制一种不含水分的胶囊壳，将为中药胶囊剂开拓另一条新的里程。 口服液剂则是将固有传统汤剂加以保持并发扬光大的一种剂型，药效吸收迅速而全；多半须利用特殊的沉淀技术去除杂质，再加以灭菌制得一种更易于保存的制剂。但在沉淀过滤的过程中，有效成份是否也跟着流失或改变，必须小心谨慎的处理。 不同的制剂型态，有不同的吸收速率及生体可用率(Bioavailability)，可依不同疾病及表里深浅加以选择(如图四)。 赋形剂 中药制刘除所含药物(即浸膏)以外，常需加入其他物质，以增加药物的均匀性、稳定性与减少药物的刺激性、不良气味等，此类物质称为赋形剂(Excipients)。理想的赋形剂，应该是无毒性、刺激性、热原性、抗原性及溶血性，而且无药理活性，不妨碍主药疗效的的发挥。因此，身为一个药物处方设计者，对于赋形剂的选用，必须抱持着慎重保守的态度，注意这些物质的是否有致敏性及致突变性等毒性。尤其对中药来说，以日服用9克的剂量为例，若作为50％的浸膏含量，患者一天就要服用4．5克的赋形剂。而中药药性缓和，其像补养药(如补中益气汤、十全大补汤等)，常常需要长期服用，有时一个礼拜，甚至一个月以上，累积下来，其对人体的影响不可不戒慎。譬如滑石粉(Talc)，常用于西药制剂，作为充填(Filler)、润滑剂(Lubricant)，能增加颗粒的流动性及润滑性，利于制剂及减少机械磨损，且具有亲水性的优点，影响颗粒剂或锭剂的崩散作用小。但其中含碱性物质，质重沉降，在本草纲目的石部卷九中，原即载此药，气味甘淡而寒。主治身热拽僻等证，就需注意其与处方中其他药物的配伍禁忌，控制其用量。 通常，在食品制造所使用的赋形剂，于安全性上，是适合于中药制剂的，可以供为参考。目前，较安全且最广于应用于浓缩中药制剂的赋形剂，属淀粉和纤维素类等含酿类成份。同样地，经过化学家的改良，各种因应不同要求的成品陆续研发成功，并使用于各类工业用途，成绩卓著。特别是像纤维素类的一些高分子化合物，常同时兼具良好的粘合作用及崩散作用的两性性质，其长形晶体所形成类网状结构，可产生包覆作用，对容易吸潮结块，又不易崩散的浓缩科学中药制剂，无疑是最佳选择。兹概述如下： 1．乳糖(Lactose)：为最常用的稀释剂(Dilllents)，易溶于水，但不吸潮，化学性能稳定，不与大部分的药物反应。以乳糖为充填剂制成的锭片，光洁美观。 2．干燥淀粉(Starch)：用玉米、马铃薯、小麦或稻米等作物所提出之精制品，主要为D_葡萄糖(Glucose)的α1’4键结聚合体(Amylose)，及部分α1’6键结聚合体(Amylopectin)所构成，可作稀释剂、粘合剂兼崩散剂。 3．淀粉糊(StarCh Paste)：将淀粉调成浓度适当的悬浮液，加热至摄氏70度到80度，使淀粉粒子崩坏，可得淀粉糊。是一种常用粘合剂和湿润刘(Wetting agent)。 4．糊精(D6xtrin)：为淀粉不完全水解的产品，是淀粉变为麦芽糖(Maltose)或葡萄糖(Glucose)之过程中，中间生成物的总称。可加热淀粉至摄氏160度到200度，或藉稀酸(矿酸或草酸)，或淀粉酶(Amylase)水解之作用来制成糊精。其味甜但无崩解性，可作为粘合剂及填充剂，亦可用于乳化剂。 5．环糊精(CyC00dexrtin)：为一种环状寡醣(CyCliC oligosaccharides)， α一1’4键结，似皇冠状结构特征，中央之空洞呈疏水性，外侧则为亲水基团。已知有葡萄糖单位数为6、7及8的物质，分别称为α、β及γ一环糊精。此种特异性结构，可包含各种阳离子或有机化合物于环中，形成错合物(Complex)，而改善原有化合物之物质，如增加溶解度、安定性，或减少苦味、刺激性等，广泛应用于医药食品等工业上。由于三种环糊精所含葡萄糖之数目不同，所以溶解度及孔洞大小均不相同，而各有其利用的地方。可使用由杆菌物(Bacillus macerans)取得的淀粉酶催化淀粉环化产生。其中以β一环糊精最易制备，但溶解度低为其缺点。 6．预胶化淀粉(Pregelatinized Dtarch)：又称为可压性淀粉，分为全胶化与部份胶化的制品。有较好的流动性、润滑性、可压性和崩解性，可作为稀释剂和崩散剂，并增加药物的释放性；常用于直打( Direct Compress)。 7．按甲基淀粉钠(Carboxymethyl Starch Sodium)：乃马铃薯淀粉利用交联的方式，道人羧甲基，在水中可膨胀至300倍体积，素有超级崩散剂( Super Disintegrants)之美称，常用量为2％至8％。所谓交联(或交连， Cross_linded)，又称为架桥，是将具有直链状结构的天然物或合成高分子，以某种方式使其结合，以形成新的化学键，造成二维网状结构的反应。交连反应能使高分子物质的物理化学性质显著地变化，故在理论上及工业上非常重要。(如图五) 8．羧基淀粉丙酸酯(HydroXypropy Starch，简称HPS)：将淀粉的羧基经丙酸酯化制成，是新型的优良崩散剂。具润滑性，颗粒崩解快，无淀粉的易老化、吸湿、粘模及裂片等缺点，制锭成形及硬度均优。 9．微晶性纤维素(M；crocrystalline Celiulose)：是将一些植物纤维素，以稀矿酸水解，经洗涤、干燥所得的晶型纤维的胶体粉末，具有较好的粘合力，可在锭剂制造中作为稀释剂、吸收剂、崩散剂或粘合刘，及稍许的润滑作用。在化妆品和食品上多有应用。 10．羧甲基纤维素(Carboxy Methyl Cellutose。简称C．M．C．)乃将羧甲基道入纤维素的酸基里，有作成钙盐和钠盐两种。羧甲基纤维素钙，在水中不溶，但会膨胀两倍体积，形成悬浮液，主要作为粘合剂、稀释剂及崩散剂，然须注意若含量超过15％以上会影响锭剂的硬度；羧甲基纤维素钠，水溶性较佳，由于其具有增稠性，最初广用于口服及局部用药，也用于粘合、崩解及包衣(Coating)。 11．交联羧甲基纤维素钠(Cross’linked Carboxymethy Celtuiose Sodium)：为C．M．C．经交联处理产生，主要用于口服药用制剂，当作胶囊剂、锭剂及颗粒剂之崩散剂，不溶于水。但接触水后会膨胀4到8倍，和羧甲基淀粉钠同属超级崩散剂。 12．低取代轻丙基纤维素( Lowsubstitued Hydroxypropyl Cellulose)：是一种具有粘合性的崩散剂，仅含有5％到16％的羟丙氧基(Hyuroxypropoxy groups)，有较强的吸水性，吸水后容积膨胀速率稍慢，但膨胀程度较淀粉大而完全。对一些药品，加入本品后，可使锭片有良好的硬度，且崩散及释放快，为良好的结合剂与崩散剂。(图六) 13．树胶类(Gums)：是一种天然物水溶性高分子(Water_Solubile Polymers)，在水中有膨胀特性，故可用为崩散剂。有类似预胶化淀粉的作用，当其润湿的状况下，表现很好的粘合性质。常用的树胶类物质包括洋菜胶(Agar)、古阿树胶(Guar)、英豆胶(Locust Bean)、梧桐胶(Karaya)、果胶(Pectin)、阿拉伯胶(Arabic)、西黄耆胶(Tragacanth)、鹿角菜胶(Carrageenan)等应用。 同一个赋形剂，在整个制剂中，所扮演的角色常是复杂的。在不同的制程、成品、或用量的多寡，可能表现出各种不同的物理化学性质或交互作用；所以，成为一个优良的处方设计者，除了厚实丰富的理论基础，实务经验的体现便显得格外重要，二者缺一不可。一个制剂的成功，则还必须要靠严格的品管检验，以及生产技术部门的放大量产和简化制程等工作。确保每一批出厂的成品有良好的再现性(Reproducibility)，使病患能使用到品质均一且安全确效的药物制剂。 中药现代化的结果，使中国医药得以挤身国际，并受到肯定与重视。将未尚有许多值得我们继续努力以检讨及改进的地方： 1．中药有效成份分离与研究：目前中药Ron管已可运用最先进的技术，也就是所谓的争层分析(Chromatography)；主要以薄层分析(Thin Layer Chomatography。简称T．L．C．)定性及高压液相层析(High_Perfor_mance Liquid Chromatography’简称H．P．L．C．)定量为最重要。使中药制剂得以脱离以往仅凭师傅传经验臆测的传统作法，患者则不用被当作大白鼠一般为疗效剂量的试验，医师处方或药师调剂也能有明确依据，但目前应用在H. P．L．C．定量的指标成分，多半是植物中较为安定的成份，并不能代表许多中药中有效但不安定的成份。(如挥发精油)；然而国内虽对中药有效成份之分析极多，新药物成份及新药理活性成份之研究多所发表，但对能真正应用于制药工业者几乎是没有。 2．新复方疗效制剂：未来当传统固有古成方经验模式，能用现代的科学方法加以印证后，经验方的筛检或新配方的开发，甚至中西药并用制剂，以符合中医治病依证加减的理论。在愈来愈重视整体医疗的明天，将开创新中药无限拓展的远景；真正属于我们中国人的新药终能光耀祖宗。 3．药物新剂型：中药虽然对一些慢性疾病(如慢性肝炎等)有确实优于西药的治疗效果，但对大部分的危急重症，则不若西药；归根究底，乃在于剂型上的问题，即无速效剂型，如注射剂粘膜给药制剂以及目前最热门的靶向制剂等。还有很多更现代化的中药制剂，正等着我们去开发与研究。但在发展新剂型时，必须注意与传统中药制剂之间的传承，不可偏离固有中医药的理论，并应有严谨的疗效与安全性试验。 近年来国内社会经济环境变化急剧。法令规章推陈出新之速，数十年仅见。在医药方面，虽先后有全民健保的实施及医药分业等，但仍希望政府对药政的管理上，在决策程序上能够更加公开透明与制度化，并提高经济自由化的程度；避免层层不必要及不适当的经济束缚与理管。否则，在竞争激烈的市场中，将使得业者望而怯步，研发的意愿自然降低，人才的流失则无异雪上加霜。 |
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