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[交流] <转贴>天然透皮吸收促进剂的研究进展

天然透皮吸收促进剂的研究进展

自２０世纪７０年代中期美国首先提出透皮控释给药(TDDS)治疗方案并制成东莨菪碱贴片以来,透皮给药系统不断完善并得到了迅猛的发展。药物控释透皮制剂具有可避免药物在胃肠道的降解和肝脏首关效应、药物恒速释放和降低药物不良反应等独特优点。但透皮给药体系要求药物具有一定的透皮速率,而大部分药物的透皮速率都不能满足治疗要求,因此提高其透皮速率是开发透皮给药系统的关键。解决此问题常用方法有药剂学方法、化学方法和物理学方法等,而使用透皮吸收促进剂是应用最多的一种药剂学方法。透皮促进剂分为化学合成透皮促进剂和天然透皮促进剂。近年来,天然透皮吸收促进剂以起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视。因此,从天然产物中寻找透皮吸收促进剂,具有广阔的应用前景。笔者根据近年来的文献报道,对天然透皮吸收促进剂的促透机制及其进展作一综述。
１作用机制
目前对于透皮吸收促进剂的作用机制和效果讨论多集中于５个方面,其中Ｍｅｇｕｍｉ【1】提出的改变皮肤角质层细胞排列作用的理论更为多数人所认可。
1.1改变皮肤角质层细胞排列作用Ｍｅｇｕｍｉ认为,位于类脂基质层结构中的腔隙象征着可渗透的微观区域。正常情况下,这些腔隙微小,独立于角质细胞间隙中,在此状态下,药物进入角质层的渗透性很低。但在渗透促进剂的作用下,这些腔隙膨胀、扩展并使相邻的腔隙融合,最终形成网状的腔隙系统,构成渗透路径,从而有利于物质分子通过角质层。杜香萜烯是从狭叶杜香中提取的一种新的天然透皮吸收促进剂,它不仅具有较好的促渗作用,而且还具有良好的稳定性和生物膜惰性。采用傅利叶变换红外光谱/衰减全反射法测定皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成分的变化,实验结果显示,杜香萜烯能对角质层类脂双分子层产生干扰并导致其变成无序状态,改变角质层的构象,松弛它们之间的结合力导致形成微细孔道,从而提高极性药物在细胞内通道的渗透性【2】。在研究薄荷脑对胎儿皮肤作用的实验中,通过扫描电镜观察到,胎儿皮肤应用薄荷脑后表面皱折增多,应用薄荷脑后表皮细胞间隙由正常的０８６μｍ增至２６μｍ【3】。
1.2影响皮肤角质层水合作用【4】
促进剂能提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力,提高角质层的水合作用,便于药物分子穿透,从而促进药物的透皮吸收。
1.3溶解皮脂腺管内皮脂的作用【5】
促透剂可渗入皮肤皮脂腺管内,溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞,降低皮脂腺管内的疏水性,使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道。
1.4扩张汗腺和毛囊开口的作用【6】促透剂通过膨胀和软化角质层,使汗腺、毛囊的开口变大,有利于药物通过而促进药物透皮吸收。如冰片和薄荷油对皮肤具有刺激性,可使皮下毛细血管扩张,从而发挥促渗作用。
1.5抑制局部血液流速,增加局部药物浓度【7】某些促透剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速,使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部应用的效果。３%的甘草酸作为利多卡因的透皮促进剂,具有促进和阻碍其在局部血管吸收的双重作用,故增强了其镇痛效果。２常用天然透皮吸收促进剂的种类
2.1醇类
2.1.1丙二醇：丙二醇在透皮制剂中具有溶解药物和使各成分均匀混合的作用，因此常用作溶剂、增溶剂、保湿剂和防腐剂等。单独用丙二醇作促进剂时，可渗入角质层并在其中形成积蓄，增加药物在角质层中的溶解性和分配性，从而对药物的经皮渗透产生促进作用。丙二醇对亲脂性药物的促进作用优于亲水性药物。朴美兰【8】等研究不同浓度的丙二醇对亲脂性的紫草素透过大鼠腹部皮肤的影响,结果表明,不同浓度的丙二醇对紫草素经皮渗透均有促进作用,以丙二醇浓度为10%时促渗效果最佳。刘成【9】等以来氟米特(ＬＦＭ)在未经预处理的空白皮肤上的渗透行为为指标,考察丙二醇、氮酮等促渗剂对其渗透行为的影响,结果发现丙二醇的促渗作用最强,并认为可能是因为LFM脂溶性强,易溶于丙二醇中而增加其在皮肤角质层中的分配所致。
2.1.2脂肪醇：乙醇是脂肪醇中常用的透皮吸收促进剂。它既能增加药物的溶解度,又能促进药物的经皮吸收,在其浓度为70%～75%时还具有明显的消毒杀菌作用。刘毅【10】等考察浓度为70%和20%的乙醇对丁卡因凝胶透皮作用的影响,经离体皮肤渗透实验结果表明,二者对丁卡因凝胶均有较强的促渗作用,使其渗透速率分别提高了153倍和112倍,其中70%的乙醇的促渗作用明显强于20%的乙醇,但70%乙醇可延长丁卡因凝胶的滞后时间。这可能是由于70%乙醇能使角质层脱水和脱脂,且必须进入皮肤角质层才能产生促渗作用所致,因而在一定程度上延长了其起效时间。
2.2脂肪酸类
2.2.1油酸：
油酸(OA)也称十八烯酸,是存在于天然动植物油脂中、含有一个双键的不饱和脂肪酸,也是一种常用的透皮促进剂。OA能够深入皮肤脂质,形成不对称的空间构型,产生细微的、易于渗透的流动性孔道,同时降低角质层脂质双分子层的相转变温度,增加膜脂运动自由度和流动性,是目前公认的较理想的脂肪酸类促渗剂。刘辉等【11】采取改良Ｆｒａｎｚ直立式释放池,以离体小鼠皮肤为透皮屏障,计算含不同浓度和促进剂的奥沙普秦的累积渗透量Ｑ及渗透速率Ｋ,以考察ＯＡ、月桂氮卓酮、薄荷脑等几种常用的促渗剂对奥沙普秦速释作用的影响。结果显示,ＯＡ的促渗作用最强。黄波【12】等以无毛小鼠皮肤为渗透屏障进行体外渗透试验,分析透皮促渗剂对盐酸丁丙诺啡(ＢＨ)凝胶稳态透皮速率(Ｊｓ)的影响。结果发现,适当加入促渗剂ＯＡ可显著提高其Ｊｓ,使其释放近似于零级动力学模型。但ＯＡ浓度过高可致皮肤损伤,因此其常用量应＜10%。在试验中,４%ＯＡ具有最高渗透率,其Ｊｓ高于６%ＯＡ(Ｐ＜0.01,可能系高浓度ＯＡ破坏基质卡波姆的分子胶联结构所致,从而影响ＢＨ从储库中释放。
2.2.2 亚油酸：
亚油酸(ＬＡ)具有类似角质层脂质的化学结构,其双键结构所形成的不对称空间能有效地影响细胞间隙的脂质结构,增强类脂的流动性,从而促进亲脂性药物透皮转运。程怡等【13】比较了不同促进剂对麝香酮(museone)透皮转运的促进增强作用。作者采用Ｖ-Ｃ扩散池,进行了２４ｈ的小鼠离体皮肤膜进行渗透实验,用气相色谱法(ＧＣ)测定museone膜渗透的累积量,根据量-时曲线和渗透系数,表达museone经皮促渗特征。结果表明,ＬＡ具有显著的增渗作用。
2.3挥发油：
挥发油是由多种化合物组成的一种油类混合物,广泛分布于植物中。目前对其研究最多的可作为透皮促进剂的是萜类化合物,其中主要存在于植物挥发油中的有单萜和倍半萜。具有单环单萜基本结构的的挥发油有桉油、薄荷油和枫香油３种。这类化合物作用于皮肤后,可不同程度地改变皮肤的理化性质,还能改变药物在皮肤和介质间的分配,从而影响药物的透皮吸收。
2.3.1单萜：
Barry【14】等将烃类、酸类以及含氧化基团的萜类化合物作为透皮吸收的促渗剂,研究其对５-氟尿嘧啶的透皮促进作用。结果表明,含氧化物基团的萜类促渗作用最强,其次是含酮、醇、烃的萜类,如应用１,８—桉树脑后渗透作用可增加９５倍。Ｄ-柠檬烯与乙醇合用后也显示出极强的促渗作用,作用机制为其在乙醇的作用下进入皮肤并改变皮肤的结构。如由于Ｄ-柠檬烯存在于皮肤中而加大了乙醇的进入量,使得与乙醇具有亲和作用的消炎痛的渗透率显著增加。杜香萜烯是从细叶杜香(Ledumpalustre Lvarangustum Nbusch)的叶、幼枝、花、花梗及果实中提取蒸馏后再经分馏得到的无色液休。其中,单萜类成分主要为桧烯、Ｐ-伞花烃、α-萜品烯、α-蒎烯等。研究表明,其对醋酸氟轻松、异烟肼、盐酸普萘洛尔、安定等药物具有显著的透皮吸收促进作用。以复方丹参浸膏中丹参酮ⅡＡ含量为指标,发现５%杜香萜烯的促渗作用最强,是氮酮的36倍。香叶醇是一种存在于玫瑰油、香叶天竺葵油等挥发油中的单萜,Ｈａｎｉｆ【15】等以氮酮为参照,比较两者对５-氟尿嘧啶的促渗作用,结果发现,尽管香叶醇的促渗作用略弱于前者,但其对皮肤的刺激作用更小。
此外,薄荷醇对水杨酸、甲硝唑、５-氟尿嘧啶、双氯芬酸钠、替硝唑等多种药物也都有不同程度的促渗作用。王珲【16】等以吲哚美辛和双氯芬酸钠为试验药物,研究薄荷醇的促渗作用,结果发现其对两种药物的透皮吸收均有明显的促进作用,且时滞明显缩短。将小豆蔻(ＥｅｌｅｔｔａｒｉａＣａｒｄａｍｏｍｕｍ)种子的丙酮提取物经硅胶柱分离后,获得的组分(Ｆ１,Ｆ２)部分及其后得到的单体萜品醇、乙酰萜品醇,对氢化泼尼松都具有显著促渗作用,且其促渗效果较氮酮更强。
2.3.2倍半萜:
α-甜没药萜醇(α-BIS)是一种单环倍半萜。Barry【14】等用５-氟尿嘧啶及曲安奈德作为透皮试验用药物,前者加入BIS-丙二醇(ＰＧ)(１∶１)后,透皮流量较对照组提高17倍,后者加入ＢＩＳ/ＰＧ后的透皮流量较对照组提高73倍。皮肤差示扫描结果表明,脂质转移率显著下降,说明脂质流动性增加是药物透皮量增加的原因。由于倍半萜具有低毒性及低刺激性特点,使其有望作为临床可接受的透皮促渗剂。
2.3.3其它挥发油
平其能【17】等以氮酮为参照,研究桉叶油、薄荷油和松节油３种精油对５-氟尿嘧啶大鼠皮肤的促渗作用及机理。其促渗作用可能与改进药物在组织中的分配和在皮肤中的扩散有关,且改善扩散的程度与氮酮相近。有人以尼莫地平为试验药,对桉油和氮酮的促透作用进行比较,结果显示,单用桉油组平均渗透系数为163.69,平均时滞为1.23ｈ;单用氮酮组平均渗透系数为49.91,平均时滞为2.27ｈ,表明单用桉油促渗作用明显强于氮酮。枫香油是从金缕梅科植物风香树的干燥树脂中提取出来的一种挥发油,李蓓等【18】考察了枫香油对双氯灭痛、甲硝唑、甲氧氯普胺、川芎嗪和沙丁胺醇等５种药物的透皮促进作用。作者以氮酮为对照,采用Ｖ-Ｃ水平扩散池,测定药物通过离体大鼠腹部皮肤的渗透系数,结果显示,枫香油可使５种药物的渗透系数增大。除沙丁胺醇外,其它４种药物的透皮促进作用均优于氮酮。
2.4生物碱
从中药黄连中提取的３种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物均能有效地促进５-氟尿嘧啶的透皮吸收,增加极性药物在皮肤中的浓度,与表面活性剂一样具有增加皮肤渗透性的作用【19】。
2.5内酯
有日本学者【20】对川芎提取成分的皮肤透过性及其挥发油成分的药物皮肤透过效果进行研究。结果表明,川芎醚提取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、新蛇床内脂、丁-叉基酰内酯等以及川芎的乙醚、甲醇提取物均能显著增加安息香酸的透皮吸收。３展望药物经皮给药是近几年药剂学研究的热点,但目前正在研究的、适宜局部透皮给药的药物,常因缺乏足够的皮肤渗透性,而使其发展受限,因此发展透皮给药系统的关键在于开发低毒、有效的天然透皮促进剂。在研究药物的传输系统时,应选择开发应用已知的天然透皮促进剂,研究其在天然产物化学成分中的分布规律,以作为促进剂筛选的理论与实践依据;再对初步筛选出的物质进行结构修饰,开发出促渗效果更强的天然透皮促进剂。笔者认为,应充分重视我国传统的中医理论中关于促进透皮吸收的宝贵经验,扩大其在透皮控释制剂中的应用,将给被称为“第三代制剂”的透皮吸收给药系统增加活力,带来更为广阔的应用前景。
参考文献
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