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药物涂层支架简介及市场分析
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药物涂层支架简介 一、前言 1977年9月Gruentzig进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA），开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的二十多年中以PTCA为基础的冠心病介入治疗技术迅速发展，成为冠心病血管重建治疗的重要手段 。但是，PTCA治疗仍有一些尚待解决的问题，如介入治疗后急性血管闭塞；术后中远期再狭窄；对于弥漫性血管病变，慢性完全闭塞病变以及纤维化或钙化病变等效果不佳。近年来，针对以上困扰介入治疗发展的因素，又有一些新的介入技术在临床上得到应用，例如，冠状动脉支架术的应用，基本上解决了介入治疗后急性血管闭塞的问题，而部分降低了中远期再狭窄的问题；冠状动脉旋磨术（Rotational Atherectomy）及冠状动脉旋切术（Directional Atherectomy）等技术的应用拓宽了介入治疗的适应症，但仍不能解决再狭窄的问题。因此，目前冠心病介入治疗的格局是以球囊扩张为基础，充分利用冠状动脉支架术，结合旋磨术及旋切术等方法，使冠心病介入治疗的近期和远期疗效有了很大改善，但问题并非全部解决，其中支架术后再狭窄的问题，引起了研究者们的广泛关注。 二、文献综述 2.1 支架内再狭窄的病理生理 再狭窄是一个复杂的病理生理过程，总的来说是经皮穿刺冠状动脉介入治疗过程中球囊扩张和支架置入时高压扩张导致血管壁损伤之后过度修复的结果，其过程大致包括：(1)球囊和支架对血管壁的损伤触发的局部炎症反应；(2)血管内膜及中层平滑肌细胞在炎性因子、血小板活性因子、内皮生长因子等的作用下发生增生、变形和移动；(3)以平滑肌细胞和大量的细胞外基质为主要成分的组织在内膜及损伤部位的堆积，以此构成损伤的修复。在此过程中，炎症反应、细胞的增生与移行和恢复内皮细胞覆盖血管内膜完整性是再狭窄发生的关键。 2.1.1 炎症反应 球囊扩张和支架置入使血管内膜破裂、胶原等致血栓性物质暴露于循环中，循环中的炎症细胞（巨噬细胞、单核细胞等）粘附于损伤处。支架引起炎症的原因为对血管壁的损伤、过度牵拉和金属异体的反应。临床研究结果证实支架置入可引起人体冠状动脉的炎症。同单纯球囊扩张相比，支架置入引起的血管壁损伤更深，在新生内膜内聚集的炎症细胞更多，血管壁损伤的程度与炎症反应分级呈正相关。由于材质、设计和表面特性的不同，不同支架引起炎症反应的程度也不一样，如铜质支架较不锈钢支架引起更严重的炎症反应；管状网孔支架比绕丝支架引起的炎症反应轻；金镀层支架增加炎性反应，而经过热处理后的金镀层比无镀层支架引起的炎症反应要轻。纤维蛋白、磷脂酰胆碱包被支架不增加排异反应，而许多人工合成的多聚物涂层或聚合物支架可增加炎症反应。由于炎症反应，才有新生内膜形成的过程。在新生内膜形成过程中，白细胞、单核细胞和巨噬细胞都参与了此过程，至于哪种炎症细胞占主导，取决于血管损伤的程度和术后恢复的时间。白细胞聚集是内膜增厚的先导，出现于内膜损伤的早期，其浸润聚集的量与中膜平滑肌细胞增生呈正相关。而支架置入更多的是诱导巨噬细胞的粘附和浸润，且支架置入后新生内膜增厚的程度与巨噬细胞浸润的数量呈正相关。但是为什么支架置入会引起炎症反应，机制尚不清楚。 2.1.2 细胞的增生与移行 在支架内再狭窄的过程，血管平滑肌细胞的增生和移行起着重要的作用。诸多研究发现，平滑肌细胞的增生受到很多生长因子的调节，它们在细胞增生周期的不同阶段影响着细胞增生的速度和程度。如表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和类胰岛素生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）能通过激活有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性的受体启动细胞增生周期，不同的生长因子启动细胞生长周期的通路不尽相同，这取决于与之相结合的受体。生长因子与其特异性的受体结合后，随即激活有丝分裂蛋白（MAPK），然后MAPKs刺激原癌基因（proto-oncogenes，如c-fos、c-myc、c-myb、b-myb和ras）的转录。PDGF和bFGF正是通过激活MAPK瀑布效应大大提高了cyclins和cdks水平，从而激活细胞增生周期的启动。机械性挤压可迅速引起PDGF受体、整合素受体和G蛋白受体的磷酸化。因而，从粘附到受损血管处的血小板内释放出来的PDGF可经机械性挤压作用结合到PDGF受体上，从而激活细胞周期。 其他生长因子，如EGF和IGF-Ⅰ则通过诱导H-ras使具有增生潜力的细胞进入细胞增生的S期，H-ras是一种膜蛋白，可将细胞表面的酪氨酸激酶受体的生长调节信号耦合到胞浆第二信息通路上去，从而使细胞增生进入S期。此外，生长因子还可通过调节转录因子的水平促进细胞周期从G0进入到G1期。 2.2 再狭窄防治研究进展 2.2.1 单纯药物治疗 许多药物在动物实验均可预防再狭窄，但迄今临床试验仅显示血小板衍生生长因子抑制剂（Trapidil）和抗氧化剂（Probucol）全身给药可降低再狭窄发生率。近年有报道AT1受体拮抗剂（Valsartan）可减少B2/C型病变支架术后再狭窄。但在临床试验方面，全身给药对降低再狭窄发生率的结果都不理想。 2.2.2 介入性治疗 2.2.2.1 冠状动脉旁路移植术（CABG） 近年来进行了多项PTCA与CABG的随机对照临床试验，结果表明单支病变患者PTCA与CABG组比较，在4-7年的随访中死亡率相同，住院期心肌梗死发生率CABG组略高于PTCA组，而对于多支病变伴有左心功能失调的患者，特别是并发糖尿病、不稳定型心绞痛、高危形态病变和前降支近端病变者，CABG显示其优越于PTCA。 2.2.2.2 血管内近距离放射治疗（brachytherapy） 放射线产生的电离辐射可抑制活跃细胞的增值，用于治疗肿瘤和良性增生疾病。由于介入治疗后再狭窄与平滑肌细胞表型改变、过度增生和迁移有关，因此，放射治疗可预防再狭窄的发生。动物实验结果表明，当血管壁外膜吸收的射线剂量在12－20Gy之间时可预防再狭窄，当<8Gy时可能刺激增生，>20Gy时可能导致动脉瘤。目前用于血管内放射治疗的射线种类有γ射线源如192Ir和β射线源90Sr/90y、32P、186Re、188Re等。血管内放射治疗的方式有固体源如放射导丝、串珠样点源，液体源（放射球囊）和放射支架，施用方法包括放射源充盈于球囊中、后装治疗和放射性支架植入治疗。 血管内放射治疗的临床试验显示无论γ射线或β射线均可降低再狭窄发生率。SCRIPPS试验应用192Ir，6个月再狭窄率降低71%，3年再狭窄率降低48%。WRIST试验（192Ir）6个月再狭窄率降低78%。CAMMA-1（192Ir）试验对病变<30mm者6个月再狭窄率降低70%，病变30-40mm者降低48%。应用β射线源90Sr/90y的BERT试验6个月再狭窄率为15%，PREVENT试验（应用32P）靶血管重建术也明显降低（6%vs24%）。近来发表的START临床试验应用β射线源（90Sr/90y）治疗支架内再狭窄476例，随机分为PTCA组和PTCA加血管内放射治疗组，8月复查靶病变血管重建减少42%，主要心脏事件减少31%，再狭窄发生率在支架段减少66%，分析段减少36%。阜外医院应用Beta-Cath系统进行支架内再狭窄的治疗，已完成37例，在治疗后8个月以上进行随访造影的18例患者中（占应随访患者的78%），分析段再狭窄5例（占26.3%），支架段再狭窄3例（占15.8%），与国外临床试验结果类似。 血管内放射治疗临床应用以来发现了如下问题，①放射剂量的边缘效应（包糖纸现象）：由于放射源未完全覆盖损伤的血管段，导致中心部分无再狭窄，而两端未覆盖部分发生再狭窄，造影表现类似“包糖纸”。②晚期血栓形成：血管内放射治疗后置入新支架其晚期血栓形成率可高达14％，而单纯球囊扩张后放射治疗，血栓形成率为3％，其原因主要是内皮细胞延迟愈合。③动脉瘤或假性动脉瘤：可能与靶病变接受剂量过高有关。④放射防护及安全性问题。⑤放射性衰变决定了治疗用放射性支架具有一定的有效性。 2.2.2.3 斑块消蚀技术（包括激光血管成形术、定向性斑块旋切术和旋磨术），激光心肌血运重建术，支架置入术 临床实践证明，在球囊扩张基础上发展新的介入治疗技术（如定向性斑块旋切术、旋磨术及激光血管成形术等）不能降低再狭窄，有的再狭窄发生率反而更高，仅对某些特定病变有一定优越性，可作为球囊扩张支架置入的辅助治疗。只有支架置入术能有效地降低再狭窄发生率（20％左右）。支架降低再狭窄的机制主要由于有效地制止了血管弹性回缩及负性重塑。但单纯的支架置入后，仍有平滑肌细胞增生，是由于不锈钢异物的存在，平滑肌细胞增生的程度比单纯球囊扩张更为明显。 2.2.2.4 药物涂层支架 PTCA术后再狭窄（包括支架内再狭窄）的防治是一个非常棘手的问题，尽管采用了切割球囊、血管内放射和旋磨等一些措施，但不能有效地解决血管再狭窄。血管内放射治疗虽然是一种较为有效的方法，但仍然存在着其方法本身的不足。 在过去的研究中，解决支架内再狭窄的努力主要集中于改进支架的设计，提高介入操作水平以及全身用药治疗等方面。但是，到目前为止，尚无大规模临床试验的证据表明全身用药可降低支架内再狭窄率。全身用药不能降低支架内再狭窄率的一个可能原因是药物在病变血管局部不能达到有效的治疗浓度，局部给药可能解决这一问题。在血管损伤时，将药物的活性成分作用在损伤的准确部位，局部组织浓度高，药物对全身的影响小，减少全身的毒性反应。 在支架使用早期，人们已经设想将支架与局部用药相结合预防支架内再狭窄。但是，由于支架损伤血管后造成细胞及细胞外基质的复杂反应，对包被支架物质的过度不良反应，以及局部药物与靶血管接触时间过短等原因，而均未取得良好的效果。 由于支架植入后引起的支架内再狭窄的部分原因是因为支架表面与机体发生的复杂反应，因此，在裸支架表面涂上一层生物相容性好的物质而制成包被支架，是一种降低再狭窄发生率很好的方式。然而，在临床实践中，随着支架制作技术的改进，新一代的无包被支架，其急性血栓发生率已经很低，因此单纯采用包被物质来预防急性血栓形成，降低其引起的支架内再狭窄已无很大的价值。人们的兴趣由单纯对支架进行包被，预防支架内再狭窄，转移到了用支架内包被物质作为载体，携带有预防再狭窄潜力的药物预防再狭窄上，从而使药物能从支架的包被物质上缓慢稳定地释放出来，有效的预防支架内再狭窄。 药物涂层支架技术是介入心脏病学研究中一个非常有前景的领域，预示着冠状动脉介入治疗的又一次革命。但是，目前在此领域还有许许多多尚未解决的问题，例如对药物涂层支架降低支架内再狭窄的远期疗效问题还不清楚。已经完成和正在进行的临床试验试图对其中的某些问题作出回答。临床上还需进一步证明药物涂层支架用于长病变、小血管病变、慢性闭塞病变、分叉病变、多处血管病变、左主干病变和急性心肌梗死治疗的有效性。为解决支架内再狭窄的问题，人们仍在不断寻找新的药物和更好的生物相容性药物载体以及探讨局部基因治疗（如局部增生调节基因的表达；细胞毒性基因或血管内皮生长因子的转导等）。 药物涂层支架市场分析 随着药物涂层支架的研究深入，商品化的涂层支架已经出现在市场上。迄今为止，涂层支架的生产厂家均在美国，他们是美国的强生公司分公司Cordis公司，产品名为Cypher支架，为雷帕霉素涂层支架；美国的佳腾（Guidant）公司，是金属裸支架最大的制造厂商，产品名为everolimus；美国的波士顿科技公司(Boston Scientific)，产品名为Taxus，为紫杉醇涂层支架。除了佳腾（Guidant）公司因为在临床实验中没有获得预期效果之外，其他两个公司的产品已经获得了上市认证。2003年4月24日，美国食品与药品监督管理局（FDA）正式批准了强生公司的Cypher支架上市并应用于临床，成为第一也是现在唯一在美国获得认证的涂层支架。而波士顿科技公司在欧洲上市3个月后，占据了欧洲40%的药物涂层支架市场份额。2003年4月8日，经过中国药监部门的批准，波士顿科技公司在中国市场首次投放TAXUS™紫杉醇药物释放冠状动脉支架系统。 药物涂层支架在市场上的出现，也给这些支架制造厂商提供了丰厚的市场回报。每个药物涂层支架价值大约是3000美元，比普通的裸金属支架多大约1000美元。一些华尔街市场分析家认为药物涂层支架会将美国支架市场价值增加到2005年的65亿美元，而90％的支架手术是使用药物涂层支架，现在强生公司和波士顿科技公司2002年销售额是15亿美元。美国FDA通过了强生公司Cypher支架的市场认证后当天，强生公司的股票上涨了68美分，以57.48美元收盘。 对于我国来说，虽然国外支架在国内的上市使一部分人已经可以享受这项新技术，但费用一直是阻碍国内大多数患者使用涂层支架的原因。在国外每个药物涂层支架价值大约是3000美元，比普通的裸金属支架多大约1000美元，虽然涂层支架比普通裸金属支架费用高出许多，但在美国，涂层支架一直是供不应求，许多医院不得不一度限量供应。而在国内医院中，普通支架手术（包括支架、球囊及手术费用）需要费用4－5万元，而涂层支架手术至少需要7万元。这使得我国的介入手术应用率非常低，实际有需要的患者中只有1/100使用了介入手术。因此，开发国产涂层支架，降低患者使用的费用，成为国内学术界研究的一个热点。 我国每10个死亡者就有4个死于心脑肺血管病。在美国每4个死亡者就有2个死于心脑肺血管病，每年仅用于冠心病和高血压的治疗费用就超过二千六百亿美元。在我国亦高达800-1000亿人民币。每年心血管药物的产值近600亿美元，有资料表明，预计到2005年，美国、日本以及欧洲的医疗市场中有关支架的交易将增长到30亿美元，平均年增长为40％。我国各种心脏病中冠心病的发病率和死亡率占的比例最大。随着人们生活条件的提高、饮食结构的调整和生活节奏的加快，有资料估计，到2005年我国的冠心病易发群体数量将达到3.57亿，这势必会引起对心血管诊断和治疗器械的空前需求。 冠状动脉支架的临床应用已在国内普遍开展，产品市场已形成，国外在80年代开始实施冠状动脉支架植入术，国内开展此种手术已有10年历史。目前，国内各大中城市基本上都具备了进行此种手术的条件。经过10年的发展，国内已出现众多介入治疗基地，说明国内冠状动脉支架的产品市场基础已经形成。冠状动脉支架生产技术在国外已经较成熟，虽然药物涂层支架的研究和应用在发达国家也是起步不久，但分析人士认为必将取代普通支架。在我国，无论是对于普通冠状动脉支架还是药物涂层支架，其研究开发已经远远落后于发达国家。 |
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2楼2006-10-04 20:36:31
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PARTNER药物洗脱支架技术研究 杨 明 高级工程师 北京乐普医疗器械有限公司 2005年9月 摘要：本文系统地总结了乐普公司partner药物洗脱支架在研发过程中积累的血管支撑力、柔顺性、药物涂层材料及工艺、临床试验的研究数据及分析结果。大量实验数据证实，partner支架达到了同类产品的先进水平。 引言 20年来，随着人民生活水平的提高和老年人口的增多，我国冠心病发病率呈明显升高趋势，将新的研究成果和新技术及时地应用于临床并推广普及，使尽可能多的患者受益，是当前心脏病学领域的迫切任务。冠心病介入治疗（PCI）的发展代表了心脏病学领域最为突出的进步。强生CORDIS公司2002年推出雷帕霉素药物洗脱支架是冠心病介入治疗（PCI） 发展的又一里程碑，乐普公司推出新一代国产雷帕霉素药物洗脱支架系统是我国广大冠心病患者的福音。我们相信，PARTNER药物洗脱支架正如她的名称一样，将成为我国心脏病医生和患者最忠实、最可以信赖的伙伴。本文简要地对我们在PARTNERTM药物支架研发过程中,积累的各种性能数据进行总结，并与国际著名企业生产的药物支架进行比较分析。 1、血管支撑力 血管支撑力是支架支撑血管，防止血管弹性回缩的能力。血管支撑力通常在工程上用径向抗压力表示，将支架植入等径向压力环境下，测量支架径向变形与压力值的关系，待压力增加到一定程度后，支架会发生明显的塑性变形，我们将此压力定义为支架径向抗压力[1]。表1列出了PARTNERTM支架径向抗压力试验数据，同时对比了几种药物支架的数据。由表1而知，PARTNERTM支架的径向抗压力，与已上市的药物支架相比，略低于CORDIS公司Cypher支架，但高于波士顿科学公司Taxus Express支架。表1还表明，大部分支架的径向抗压力在3.5mm时最大，当直径由3.0mm增加至4.0mm时，径向抗压力先增后减，支架往往在3.0mm和4.0mm时的径向抗压力相当。这是因为支架在从原始尺寸扩张至3.0mm到4.0mm时，材料要发生塑性变化而产生加工硬化效果，使得支架径向抗压力随膨胀直径增加而增大；但支架膨胀时，支架网环逐渐增大，血管表面覆盖率下降，使得径向抗压力降低，两种因素综合结果，使支架径向抗压力在3.5mm时达到最大值。 表1 药物支架径向抗压力 支架(Psi) 直径3.0mm 直径3.5mm 直径4.0mm Partner 20 22 21 Cypher 21 24 22 Express 17 19 18 2、支架柔顺性 支架柔顺性是指支架顺应血管的能力。患者血管走向经常是扭曲或弯折的，尤其病变血管部位。支架柔顺性越好，支架通过血管的能力越强。这就要求支架能够顺应血管的走向随意弯折。柔顺性指标较难定量化，大都依靠术者在支架使用过程中的感觉来进行评价。到目前为止，也没有一种通用的方法进行测试。本研究中，我们首先将影响支架柔顺性的各种因素汇总，然后将这些因素按重要程度分配加权因子，最后按一定方式将上述因素综合，给出一个关于柔顺性的总评分。表2列出了各种支架柔顺性影响因素和综合评价。 表2 药物支架柔顺性分析 支架 数目网环连结 弹性支架材料 形状网环连接 连接方向网环空间 压握尺寸支架系统 支架壁厚 综合评价 Partner 3 28 直 螺旋 0.95-1.10 0.10 Ⅰ Cypher 6 28 S型弯曲 直 1.10-1.20 0.14 Ⅲ Express 3 28 直 斜 1.00-1.15 0.12 Ⅱ 影响柔顺性的因素按重要程度分:网环连接数目、材料弹性、网环的长度、网环连接形状、网环空间连接方向、支架壁厚、支架系统外形尺寸。网环连接数目最重要，连接数目越少，支架柔顺性越好。但连接数目越少，支架网环间相互支撑力越小，使得支架总体的径向抗压力降低。材料的弹性模量对支架柔顺性影响也很大，表2所列支架属于同一种不锈钢材质，影响是一样的。美敦力公司和佳腾公司最新推出的金属裸支架采用钴基合金材料作为新型支架材料，具有更好的弹性和更高的强度，使支架柔顺性更好。网环本身尺寸也是一个影响因素，网环本身尺寸越长，支架柔顺性越差，但是短的网环尺寸影响支架的轴向收缩率。网环连接形状很重要，呈“S”型连接，较直线型连接在相同截面积下，具有较好的柔顺性。网环空间连接方向也是一个重要因素，轴向水平直线的连接方向在支架轴向方向拘束力最强，柔顺性最差；与支架轴向水平直线成一定角度的连接方向（斜线连接方式）使支架顺应血管弯曲的拘束力减少，柔顺性较好。PARTNER支架独创的专利技术在空间呈螺旋连接，既不是直线连接，也不同于斜线连接，尽管网环间有三个连接点，但由于其空间螺旋性连接，相对于其他的支架，使柔顺性减少的负效应，被支架空间螺旋性连接的独特设计而降低到最小。支架壁厚既影响支架的径向抗压力，也影响支架的柔顺性，由于同种材料的强度是一样的，所以不锈钢支架的厚度可变化的范围很小，一般在0.1-0.2mm之间，太薄支撑强度不够，太厚支架太硬，较难弯曲。PARTNER支架网环在空间上以螺旋方式排列，与网环间连接点螺旋连接并称双螺旋结构，这种特殊的结构使支架的径向抗压力和柔顺性达到完美的结合，所以PARTNER支架壁厚可以达到0.1mm，而能够保持很好的支撑强度，同时增加了支架的柔顺性。支架系统外形尺寸（profile）对柔顺性有一定程度的影响，一般来说，支架系统外形尺寸越小，球囊材料越薄，支架壁越薄，整体柔顺性越好，同时支架通过狭窄病变能力也越好。PARTNER支架由于其支架壁厚可以做到更薄，支架在球囊上预装压握时能够做到直径更小，增加了PARTNER支架的通过性。综合评价，PARTNER药物支架柔顺性与 Express 支架相当，略好之，优于 Cypher支架，总体上，PARTNER药物支架支撑力和柔顺性综合优势很好。 3、药物选择及涂层性能 金属支架植入后有一定比率的再狭窄，通常用再狭窄率来度量，金属裸支架再狭窄率在20～30%之间。临床组织学研究表明[2]，支架再狭窄与血管壁损伤和支架对血管的接触刺激有关，血管在介入治疗过程中或先前的损伤都会引发新生内膜增生，这种增生过度就会造成血管管腔的再狭窄。动物实验和临床试验研究均表明，血管增殖反应程度与血管壁损伤的严重程度和支架局部对组织接触刺激的面积相关。血管壁损伤越大，血管内增殖反应越大，支架再狭窄率越高。在金属裸支架时代，支架做得越光滑，越细致，金属覆盖越均匀，支架平均金属覆盖率越小，新生内膜增生较小，支架再狭窄率较小。美敦力公司的Driver钴合金支架在这方面做到极至，支架再狭窄率在金属裸支架里最低。在金属支架上涂覆药物缓释制剂，控制血管内局部组织药物浓度，通过药物抑制血管内组织过度增生，是冠心病介入治疗的一次革命性飞越。大量临床试验已经证明，药物洗脱支架在抑制血管组织过度增生方面效果显著，一般再狭窄率已经下降到5%以下[3]， 相应的临床不良事件也大大下降，药物洗脱支架在冠心病介入治疗指南中已经基本取代了金属裸支架的位置[4]。 在目前已经上市的药物支架中，强生CORDIS公司的Cypher药物支架最成功，它不仅最早面世，所做的临床试验也最多，数据最丰富，临床试验结果相对最好[5. 6]。 药物洗脱支架关键技术在药物的选择及涂层的工艺，它决定了药物支架的治疗效果。在药物选择方面，医学界和工程界大量研究和评估了多种抗增生及抗炎症物质，诸如西罗莫司（雷帕霉素）、紫杉醇、他克莫司、依维莫司、ABT-578、QP2、地塞米松等几十种药物，其中西罗莫司和紫杉醇疗效最好，尤其西罗莫司（雷帕霉素）因其对组织毒副作用小、剂量治疗窗口宽、疗效突出是药物支架首选药物，紫杉醇也是疗效很好的药物，临床试验数据也很充分，其他药物的疗效及副作用目前还需更多更好的数据给予支持。PARTNER药物支架选择的治疗药物正是经过大量临床试验证实安全有效的西罗莫司（雷帕霉素）。在涂层工艺方面，最重要的是药物制剂的辅料及配方，它有三个重要要求：极好的生物相容性、良好的药物缓释特性和优异的涂层机械性能。Cypher药物支架之所以有这么好的临床效果，除了药好，其药物载体选择也是匠心独具，两种高分子材料（PBMA/PEVA）都是多年临床使用过的植入材料，都大量被用于药物缓释和控释制剂的材料，化学性能十分稳定，其与药物配方固定后，药物释放速率稳定，重现性相当好；合理的配方设计使药物能保持最佳的释放速度，保证局部组织在治疗的全过程有效的药物浓度。 乐普公司研制开发的PARTNER药物支架本着为患者和医生提供最优质产品和优质服务的企业精神，不惜成本，在药物和制剂辅料上选择最好的材料制作。PARTNER支架与Cypher支架具有相同的材料，在美国原厂进口。在药物支架涂层生产工艺上，乐普公司投巨资引进美国先进生产工艺和药物喷涂设备，药物涂层均匀牢固地附着支架上，药物涂层具有极强的抗变形能力和耐磨损能力，完全避免了药物涂层的裂纹、剥落和粘连现象，保证了临床使用的安全性和药物治疗的有效性。图1是PARTNER支架在扫描电子显微镜下放大200倍实物照片。PARTNER支架膨胀以后，尽管支架变形量很大，但是药物涂层依然完好无损。图2是PARTNER支架药物释放曲线，与Cypher支架相比，释放速率十分稳定，保证了药物临床治疗的安全性和有效性。 图1 PARTNER支架打开后200倍扫描电镜图 图2 PARTNER支架药物释放曲线图 PARTNER支架通过了严格的检验，药物支架在中国药品生物制品检定所、国药局济南质检中心检测合格，在北京阜外心血管病医院进行为期一年的猪冠状动脉模拟试验，试验结果如下： 1）无药聚合物涂层支架在炎症反应及内膜增生方面与不锈钢金属裸支架无明显差别，具有相同良好的生物相容性。 2）在药物支架置入7天，PARTNER支架已基本完成再内皮化，在28天支架已完全内皮化，无肉眼可见炎症。 3）PARTNER雷帕霉素洗脱支架与裸支架相比,支架上内膜厚度减少了62.30%，节段内内膜厚度减少了52.83%。经过大量的科学实验，PARTNER支架技术已经成熟，具备了国际一流产品的优良品质。 4、安全性及有效性临床研究 PARTNER支架首次应用于临床试验由北京安贞医院、第四军医大学西京医院等医院完成，临床试验研究由吕树铮教授主持。首次临床入选病例81例，第二次造影随访35例，试验人群为冠心病原位病变患者，使用支架范围直径2.5mm-4.0mm，长度12mm-36mm，病变分类A型占39%，B型占55%，靶血管分布LAD占40%，LCX占28%，RCA占32%，患者基线情况见表3。临床随访结果见表4，6个月造影随访结果见表 表3 患者基本特征 N=81 基线 男性 70 平均年龄（岁） 55（76-34） 心梗史 27.2% 糖尿病 18.5% 高血压 35.8% 高血脂 61.7% 不稳定心绞痛 28.4% 现吸烟 34.5% 表4 临床随访 N=81 百分比 手术成功率 100% 二元再狭窄率 0% 心脏不良事件发生率 0% 植入时血栓发生率 0% 亚急性血栓 0% 个月晚期血栓发生率 0% 表5 造影随访 N=35 支架内 节段内 RVD 2.79 支架长度 19.9 术前MLD 60.5 术后MLD 02.8±0.3 2.76±0.29 6个月随访MLD 2.89±0.35 2.73±0.33 6个月晚期丢失 -0.01±0.17 0.03±0.14 PARTNER支架临床试验结果表明，MACE事件率、造影再狭窄、晚期管腔丢失、支架血栓均为0，与强生CORDIS公司RAVEL试验相同，验证了PARTNER支架临床使用效果达到了同类产品的先进水平。 由于PARTNER支架初期临床使用的病例尚少，观察期较短，0不良事件率和0管腔丢失与2001年Cypher支架RAVEL试验一样是初期试验结果。乐普公司PARTNER支架上市后较大规模临床试验正在进行，我们期待着更多临床数据与Cypher支架临床结果的比较，以获得PARTNER支架在实际临床状态下更丰富的数据。 5、结论 1）乐普公司自2000年11月第一枚国产冠状动脉支架上市以来，积累了丰富的支架设计与工艺技术，其新推出的PARTNER药物支架平台具有良好的血管支撑力和优异的柔顺性，达到了支撑力与柔顺性的完美结合，是心脏病医生治疗冠心病得力的助手和最可靠的伙伴。 2）PARTNER药物支架采用最好的治疗药物和最佳的涂层材料及先进的生产工艺技术服务于广大冠心病患者，药物支架生产基地已经通过了中国医疗器械质量认证中心认证。大量的实验数据和权威认证表明，PARTNER药物支架各项性能达到了同类产品的先进水平。乐普公司已具备药物支架完善的批量生产能力，产品质量稳定可靠，完全能够满足临床使用的需要。 参考文献 1.Balcon R, Beyar R, Chierchia S,De Scheerder l, Hugenholtz PG, Kiemeneij F, Meyer J,Monassier JP, Wijns W:Recommendations on stent manufacture, implantation and utilization.European Heart Journal 18 19972.Cannon A,Roubin GS;on GR stent to treat vessel closure complication angioplasty. 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N Engl J Med 2002 ;346:1773-1780 6.Goy JJ, Stauffer JC, Siegenthaier WE, Benoit A, Seydoux C.A Prospective Randomized Comparison Between Paclitaxcel and Sirolimus Stents in the Real World of Interventional Cardiology:TAXI Trial .J Am Coll Cardiol, 2005 |
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