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合成工艺规程
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********文件编码 MF-04-030-00 Copy № 制定原因及目的： 本工艺规程规定了********（粗品）生产全过程的工艺技术、质量、安全、工艺卫生、环境保护等内容，符合GMP规范及********（粗品）质量标准要求，本工艺规程具有技术法规作用，用于********（粗品）生产全过程。 起草： 日期： 审核： 日期： 批准： 日期： 执行日期： 年 月 日 签字： 变更记载： 修订号 批准日期 执行日期 00 01 02 03 分发单位 主管副总经理 [ ] 质 量 保 证 室[ ] 中 心 化 验 室[ ] 生 产计 划 部 [ ] } [@OX%y 物 管 部 [ ] 合 成 车 间 [ ] 无菌粉针/冻干粉针车间 [ ] 公用工程部[ ] 销售部[ ] 目 录 1. 概述…………………………………………………………………………………………… 3 2. ********质量标准……………………………………………………………………… 3 3. 原料标准……………………………………………………………………………………… 4 4. 生产处方及工艺概述………………………………………………………………………… 7 5. 主反应过程…………………………………………………………………………………… 8 6. 生产流程图…………………………………………………………………………………… 9 7. ********操作时间与生产周期…………………………………………………………10 8. 劳动组织与岗位定员…………………………………………………………………………11 9. 车间技术经济指标的计算及消耗定额…………………………………………………… … 10. 设备一览表及主要设备生产能力 ………………………………………………………… 11. 技术安全、工艺卫生………………………………………………………………………… 12. 综合利用和环境保护…………………………………………………………………………13 ********概述 本品是我公司于1998 年经国家药品监督管理局批准生产的注射用阿糖胞苷，它主要用于成年及儿童急性白血病，对急性粒细胞白血病更为有效。对单纯性疱疹病毒所引起的局部感染如角膜炎、结膜炎也有效。 2. ********质量标准 2.1成品的质量标准 2.1.1名称：******** 2.1.2化学名： 1D阿拉伯呋喃糖基4氨基2（1H）嘧啶酮盐酸盐 2.1.3质量标准 生效日期 物料名称 Yansuan Atangbaogan Cytarabine Hydrochloride 物料代号： 38-021 制定人 标准号： S38-021-00 审核人 修改标准号 批准人 本规程依据 中国药典2005年版p254页执行 指标名称 标 准 性状 熔点 比旋度 本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末 189~195℃，熔融时同时分解 比旋度应为+127至+133 鉴别 （1） （2） （3） 在280nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收 红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集361图）一致 显氯化物的鉴别反应 检查 干燥失重 减失重量不得过0.5% 含量测定 按干燥品计算 应为97.0%~103% 类别：原料药 贮藏：避光，密封，冷处保存 有效期：24个月 2.2半成品质量标准： 生效日期 物料名称 ********（粗品） Yansuan Atangbaogan Cytarabine Hydrochloride 物料代号： 24-0021 制定人 标准号：S24-0021-00 审核人 修改标准号 批准人 指标名称 标 准 性 状 白色细小针状结晶或结晶性粉末在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶 含 量 95~101.0 % 熔 点 187~193℃ 比旋度 +125~+135° 干燥失重 ≤0.5% 贮藏：避光，密封，冷处保存 有效期：24个月 3. 原料、包装材料的质量标准（见技术标准） 3.1原料质量标准: 质 量 标 准 生效日期 物料名称 浓氨溶液（cp） ) Nnong’an Rongye 物料代号：34-050 制定人 标准号： S34-050-00 审核人 修改标准号 批准人 本规程依据GB/T631-1989执行 NH3.H2O 17 检 验 项 目 检 验 标 准 性 状 无色有刺激性液体 含 量 ≥28% 比 重 20℃约为0.88g/ml 蒸发残渣 ≤0.002 氯化物 ≤0.00005 硫化物 ≤0.00002 硫酸盐 ≤0.002 磷酸盐 ≤0.001 钠 ≤0.0001 镁 ≤0.0005 钾 ≤0.0001 钙 ≤0.0001 铁 ≤0.0001 铜 ≤0.00002 铅 ≤0.00001 还原高锰酸钾物质 ≤0.00005 【类别】 碱化剂 【保存】 低 温 质 量 标 准 生效日期 物料名称 树 脂 011×7型 物料代号：44-060 制定人 标准号：S44-060-00 审核人 修改标准号 批准人 本规程依据天津南开大学企业标准执行 检 验 项 目 检 验 标 准 外 观 本品为乳白色，不透明球状颗粒 粒 度 0.315-1.25mm（16-20目）≥95.0% 水 分 45.0%-60.0% 交换容量 ≥4.5mg/g 机械强度 ≥95.0% 质量标准 生效日期： 物料名称 ******** Yansuan Huanbaogan Cyclcoy tidini Hydrochloride 物料代号：34-040 制定人： 标准号：S34-040-00 审核人： 修改标准号： 批准人： 本规程依据 苏州苏瑞医药化工有限企业标准 执行 检 验 项 目 检 验 标 准 性状 熔点 比旋度 白色细小针装结晶性粉末、无臭 256~282℃，熔融时同时分解 比旋度应为-20°至-23° 鉴别 （1） （2） （3） 显绿色 显氯化物的鉴别反应 红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集361图）一致 检查 干燥失重 减失重量不得过0.5% 含量测定 按干燥品计算 应为97.0~103.0% 质量标准 制定人 物料名称： 氢氧化钠（化学纯） Qingyanghuana Sodium Hydroxide 物料代号 44-050 审核人 标准号 S44-050-00 批准人 修改标准号 生效日期 本方法根据GB629-1997 执行 检 验 项 目 检 验 标 准 含量 ≥95.0% 碳酸盐 ≤3.0% 澄清度试验 合格 氯化物 ≤0.01% 硫酸盐 ≤0.02% 总氮量 ≤0.002% 磷酸盐 ≤0.002% 硅酸盐 ≤0.05% 铝 ≤0.005% 钙 ≤0.05% 铁 ≤0.002% 重金属 ≤0.003% 质量标准 制 定 人： 物料名称： 盐酸（化学纯） Yansuan Hydrochloric Acid 物料代号： 44-030 审 核 人： 标 准 号：S44-030-00 批 准 人： 修改标准号 生产日期： 本标准依据《中华人民共和国国家标准》GB622-89制定 指 标 名 称 标 准 性 状 无色透明液体。为氯化氢的水溶液。在空气中冒烟。有刺激性气味，味酸。能与水及乙醇任意混和，有腐蚀性，呈强酸性。 盐 酸 含 量 36-38% 游离氯（Cl2） ≤0.0002% 硫 酸 盐（SO4） ≤0.0005％ 亚硫酸盐（SO3） ≤0.001% 炽灼残渣（以SO4计） ≤0.002％ 铁（Fe） ≤0.0001% 铜（Cu） ≤0.0001% 砷（As） ≤0.00001% 锡（Sn） ≤0.0005% 铅（Pb） ≤0.00005% 质量标准 制定人 物料名称 乙醇 Yi chun Alcohol 物料代号： 44-040 审核人 标 准 号： S44-040-00 批准人 修改标准号 生效日期 本标准依据《中华人民共和国药典》2005年版二部p8执行 检 验 项 目 检 验 标 准 性状 相对密度 本品为无色澄明液体；微有特臭，味灼烈 不大于0.8129 鉴 别 即发生碘仿的臭气，并生成黄色沉淀。 水 不 溶 性 物 质 溶液仍应澄清 酸 度 应符合规定 杂 醇 油 始终不得发生异臭 甲 醇 不得更深 ` 易氧化物 粉红色不得完全消失 丙 酮 和 异 丙 醇 不得更深 戊醇或不挥发的 易碳化合物 不得染成红色或棕色 不 挥 发 物 遗留残渣不得过 1mg 3.2包装材料的质量标准 双层塑料袋包装 规格：1kg/瓶 [ Last edited by wdtx80 on 2006-10-1 at 12:17 ] |
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********合成工序工艺控制点 工序 工艺控制点 控制标准 控制方法 树脂清洗 pH值 洗至中性 用纯化水洗涤 水解 反应温度（与氨水） 65℃ 用水浴锅控制 反应时间（与氨水） 60分钟 控制反应温度时间 反应温度 75℃ 用水浴锅控制 反应时间 30分钟（75℃下） 控制反应温度时间 pH值 9.0~10.0 用树脂调节 粗品精制 精制温度 55~60℃ 用水浴锅控制 药用乙醇用量 1g（****）：9.45ml（乙醇） 控制在标准之内 7.*****操作时间与生产周期 单位：小时 岗位名称 投 料 反 应 分 离 结 晶 合 计 树脂清洗 0.5 8 —— —— 8.5 水解 0.5 5 1 12 19 粗品精制 0.5 4 1 12 17.5.; 合计 1.5 17 2 24 44.5 8. 劳动组织与岗位定员 8.1劳动组织 8.2岗位定员 序 号 岗 位 人 员 1 车 间 主 任 1人 2 车 间 工 艺 员 1人 3 车 间 质 监 员 1人 4 树 脂 清 洗 2人 5 水 解 2人 6 粗 品 精 制 2人 合计9人 9.车间经济技术指标的计算及额定 9.1理论产量计算： 理论产量 ＝投料量× ********摩尔质量 摩尔质量 9.2收率计算： 收率＝ 实际产量 ×100% 理论产量 9.3消耗定额 序 号 名 称 消 耗 定 额（kg或ml/kg） 1 ******** 1.371kg 2 药用乙醇 11068ml 3 氨水 555ml 4 氢氧化钠 274g 5 盐酸 137ml 6 活性炭 27.4g 7 树脂 343g 10.设备一览表及主要设备生产能力 名称 型号 规格 数量 恒 速 搅 拌 器 BC-S212 90W 3 恒温水浴锅 BC-W501 2KW 1 恒温水浴锅 BC-W1001 3KW 1 恒温水浴锅 BC-W2001 5KW 1 旋 转 蒸 发 器 BC-R2001 20L 1 真 空 泵 SHB-95 0.098Mpa. 1 接 收 瓶 —— 10L、3L 1 反 应 瓶 —— 10L 1 反 应 瓶 —— 20L 1 烧 杯 —— 1L 2 烧 杯 —— 2L 2 量 桶 —— 1L 2 量 桶 —— 500ml 1 抽滤瓶、漏斗 —— 1.5L,200mm 1 真空干燥箱 ZK-82A Ф350×400mm 1 10．安全技术与防火 10.1 本车间用乙醇量较大，所以操作人员要穿防静电工作服。 10.2进车间必须穿胶底工作鞋，以防其它的鞋底与地面摩擦产生火花。 10.3车间有良好的通风设备。 10.4使用的盐酸、氨水、氢氧化钠具有刺激、腐蚀性，加料时必须穿戴防护手套和眼镜。 10.5过滤机必须严格按操作规程专人使用、保养。一旦出现异常现象，立即停车，由维修工修理好后，方可使用。 10.6 所有的员工须知防火知识及灭火器的使用。 11. 溶剂及三废处理 生产中产生的滤饼送化学废品处理站处理，废酸、碱液经中和达到中性后排放。 |
3楼2006-10-01 12:29:49
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4.生产处方及工艺概述 4.1工艺概述 本品合成方法：以********为原料，经树脂清洗、水解、粗品精制三步制得本品。 4.2生产处方 工 艺 处 方 原料名称 规格 质量标准 数量 单位 备注 盐酸 CP500g GB622-89 20 ml 药用 乙醇 1N 《中华人民共和国药典》2005年版二部 1750 ml 企业自产 氢氧化钠 CP500g GB209-1993 40 g 盐酸环 胞苷 1Kg/桶 企颁标准 200 g 纯化水 中国药典2000年版二部 2500 ml 本厂生产 氨水 CP500g GB627-94 81 ml 树脂 001×7型 企颁标准 50 g 天津南开大学 5.主反应过程: 5.1树脂清洗： 将树脂放入乙醇中浸泡，除去有机物，再用7%的稀盐酸溶液浸泡4h。用纯化水冲洗至中性，再用8%氢氧化钠溶液浸泡4h。用纯化水洗至中性，贴好标签。 5.2粗品制备反应 5.2.1主反应: 5.2..2反应机理： ********在氨水作用下，发生水解、开环、重排，形成********。 5.2.3操作方法： 将********放人三口瓶内，加纯化水，搅拌，加热温度达65℃时，一次性加入氨水，继续搅拌反应1小时，加热待温度达75℃时，保温搅拌30分钟，然后，用冷却水冷至20℃左右，加入树脂，搅拌1.5小时，用氨水中和至pH9.0~10.0。 过滤水解液，树脂用纯化水洗涤，合并水液后，再加入氨水，减压除水，温度为50~55℃，出现细粒状固体，冷却到室温，基本上成固体。 5.3粗品精制 把水解产品放入三口烧瓶中，加纯化水后，边搅拌边加热至55~60℃，10分钟后，加入活性碳，继续搅拌半小时，然后热滤，滤液加入药用乙醇后，用1N盐酸乙醇溶液，调pH值至4~5，并搅拌溶液至混浊，在冰柜中过夜。有少量固体。减压除乙醇，不滴出为止，冷却、抽滤，得白色产品。 6.生产流程图 （1）树脂清洗： （2）水解 （3）精制： |
2楼2006-10-01 12:22:07
Goodman2995
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