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[交流] c-fos,c-jun与哮喘的关系研究进展

兹附上近期写的一篇文献阅读体会，望大家批评指正！

目前认为许多原癌基因在疾病的早期即产生作用,并最终导致基因表达的变化。c-jun, c-fos,同属核内蛋白类,都属于亮氨酸拉链家族的转录因子。C-FOS和C-JUN所编码的产物共同组成核转录因子AP-1, AP-1可激活启动子或者增强子上含有AP-1结合位点的基因，从而激活转录过程,由此促进与细胞增殖有关的基因开放,从而产生细胞的增殖效应。同时c-jun, c-fos,也都是是即刻早期基因,当静止细胞在某些因素如促细胞分裂剂的作用下能够被迅速的产生,促进细胞进入分裂周期, 与细胞生长、增殖活化密切相关(14)。
哮喘与原癌基因的关系十分密切（11）。Demoly P（12）等用萤光免疫检验法检测了哮喘患者支气管镜检标本中原癌基因c-fos 与c-jun 的表达，发现12名哮喘患者中有8名表达了 C-FOS和C-JUN，而正常对照组中10人均无表达,他们认为c-fos与c-jun 基因表达来源于哮喘患者上皮细胞，具有激活作用，是哮喘发作的早期事件。他们后来又比较了C-FOS在正常人、激素治疗性哮喘、非激素治疗性哮喘、慢支及肺癌患者中的表达，发现C-FOS在非激素治疗性哮喘中有明显表达，而在激素治疗的哮喘、正常人及肺癌患者中很少表达，认为C-FOS在大气道的增殖中可能作用不大（13）。国外的其他研究发现,白三烯、前列腺素、组胺、白细胞介素1β( IL-1β)、内皮素-1（43）、细胞外信号调节激酶（ERK1 ERK2）等炎症介质及细胞因子不仅可刺激ASMC 增生, 还可诱导ASMC细胞表达c-fos 与c-jun ,其机制可能是通过激活丝裂素活化蛋白(MAPK) 而使核内转录因子如c-fos、c-jun 磷酸化来促进ASMC增生（19，21，24，15，32）。McKay,-S等（18）用血管紧张素Ⅱ与ASMC共孵育15分钟后即可刺激C-FOS、Egr-1的表达，在45分钟达到高峰，但是C-JUN表达的高峰在2小时后。作用4小时后，TGF-1的mRNA表达水平稳定增加，16小时后达到高峰。用血管紧张素Ⅱ与ASMC共孵育8小时后ASMC所分泌的具有生物活性的TGF-1显著增加。他们认为血管紧张素Ⅱ可介导即早转录因子C-FOS、C-JUN、Egr-1的表达，从而调节TGF-1等自分泌基因的表达活化，促进转化生长因子的生成。他们还认为转化生长因子等除通过肌醇脂质信使系统作用外,还通过酪氨酸蛋白激酶活化MAPK促进c-fos 、c-jun 表达从而刺激ASM增生，随之引起细胞肥大和气道重建。Doucet C等的研究（23）发现肺成纤维细胞（ICIG7细胞系）上有高亲和力的IL-4 Ralpha受体和较低亲和力的IL-13alpha1受体，IL-4和 IL-13可触发这2种蛋白的酪氨酸磷酸化，上调c-fos、c-jun 和 c-myc的表达，导致不可逆性肺成纤维细胞激活，促使其成为哮喘发病的效应细胞，引发哮喘气管黏膜下纤维化，产生气道重建。最近研究发现哮喘患者肺组织肥大细胞中有双向调节因子Amphiregulin（22）的表达，它不但可以促进肺成纤维细胞增殖，而且也可诱导肺成纤维细胞表达C-FOS mRNA。。李焕章等（40）研究发现C-FOS mRNA在豚鼠正常对照组中存在基线表达，在哮喘模型组中表达显著增高，30分中后即可达到最高峰，而且呈现时间依赖性，其主要表达也在上皮细胞，和Demoly P的结论相同。戚好文等也发现哮喘豚鼠在激发30 min后，气道上皮细胞c-fos mRNA表达及Fos蛋白染色阳性颗粒都达到高峰，持续2 h左右。地塞米松组的c-fos mRNA及蛋白表达水平均明显低于哮喘组（43）。罗百灵（45）的研究也得出了同样的结果。c-fos 与c-jun的表达对气道炎症的也有重要作用，但气道炎症细胞的渗出较原癌基因c-fos 与c-jun的表达晚（44）。张彩莲等在体外培养的增殖期气道平滑肌细胞(ASMCs) 中发现原癌基因c-fos 也有显著表达，氨茶碱对其有剂量依赖性抑制作用（37）。另外的研究也证实了原癌基因c-fos 与c-jun在体外培养的大鼠气道平滑肌细胞(ASMC) 及哮喘大鼠气道平滑肌增生中同样有有显著表达，雷公藤甲素(triptolide ,TL) 对其有剂量依赖性抑制作用（38，39）。Dashtaki R等（20）则认为脱氢表雄酮可以通过减少DNA和AP-1的结合而抑制C-FOS在ASMC中的表达，从而调节DNA的合成与细胞周期的循环速度抑制其增殖。丁库克发现流体力的大小会影响体外培养的大鼠脑微血管内皮细胞c-fos的表达, C-fos 蛋白表达在静态时非常低，10dynesPcm2 的流体力可诱导c2fos 蛋白水平迅速增加, 并随着时间的延长而增加, 到1h 时达到高峰, 随后c-fos 蛋白表达量出现下降, 2.5h 时接近基础水平血液的力学信号传入细胞内并引起细胞的一些应答, 表明c-fos可被血液流体力作用短暂上调，从而影响血管内皮细胞生长、增殖、损伤也有直接关系（41）。
近年来的研究发现C-FOS和C-JUN参与了糖皮质激素抵抗性哮喘（CR）的形成.Adcock（25）等发现CR患者外周血单核细胞（PBMC）中AP-1与其DNA结合位点的结合能力的基线水平有所增强，而糖皮质激素受体（GR）与AP-1的结合能力却显著减低，组成AP-1的C-FOS和C-JUN的mRNA的数量并无明显差异。他们推测哮喘的糖皮质激素抵抗性可能与GR和糖皮质激素及AP-1的结合能力发生了改变有关，或者是增高了的AP-1的结合能力阻止了GR与其DNA的结合。Lane,-S-J（26）等发现在CR患者的PBMC中C-FOS转录率，mRNA和蛋白的基线水平比糖皮质激素敏感性哮喘（CS）分别增高1.7，4.2和2.3倍,与PMA的最适刺激后,3个指标有更大的增高,分别为5.7,3.4和2倍. CR患者的PBMC用C-FOS的反义寡核苷酸预处理后再用地塞米松进行刺激,其GR与DNA结合位点的结合能力增强.他们推测CR中AP-1的增高及GR与DNA结合能力的降低可能与C-FOS的合成增强有关.而Sousa,-A-R (27)等发现CR中C-FOS,磷酸化的C-JUN ,磷酸化的JUNK (JUN N-terminal kinase)的表达比CS显著升高. 皮质激素可以抑制CS中的的C-JUN , JUNK的磷酸化.CR的形成可能与JUNK的磷酸化部分或者是全部得不到抑制有关,JNK水平的增高可能是CR的中心环节.2002年，Takahashi,-E(28)的研究显示C-FOS mRNA表达水平的增高可以减弱PBMC对糖皮质激素的反应性,这有可能促进哮喘的糖皮质激素抵抗性,而C-JUN 和GR的mRNA表达水平对此影响较小.最近Loke,T.K.(29)等比较了CR和CS患者口服泼尼松龙前后支气管镜检标本中CD45+淋巴细胞计数, C-FOS,磷酸化的C-JUN ,磷酸化的JUNK在支气管黏膜粒细胞的表达情况.发现CD45+淋巴细胞计数, C-FOS,磷酸化的C-JUN ,磷酸化的JUNK以及有磷酸化的C-JUN ,磷酸化的JUNK的细胞数等基线水平都是相同的的,但是C-FOS免疫组化阳性细胞数在CR组是升高的.在口服泼尼松龙后上述指标在CS组中均明显降低,但C-FOS免疫组化阳性细胞数在2组中无显著性差异. 认为CR的形成可能与支气管黏膜磷酸化的C-JUN ,磷酸化的JUNK水平降低有关.
参考文献：
11． Hsu JD , Chou FP , Lee MJ , et al . Suppression of the TPA-induced
expression of nuclear-protooncogenes in mouse epidermis by crocetin via antioxidant activity. Anticancer Res , 1999 , 19 (5 : 4221-4227.
12.Demoly P , Basset SN , Chanez P , et al . c-fos proto-oncogene expression in bronchial biopsies of asthmatics. AmJ Respir Cell Mol Biol , 1992 ,7 :128-133
13．Demoly P，Chanez J，PuJol J，et aI。Fos immunoreactivity assessment on human normal and pathological bronchial biopsies．Am J Respir Cell Mol Bid l995；89：
329— 335
14.Benjamin Lewin:GenesⅦ,chapter28

ncogenes and cancer .Oxford University press,2000
15. James D. Lindsey, Hoang D. To, and Robert N. Weinreb 。Induction of c-Fos by Prostaglandin F2a in Human Ciliary Smooth Muscle Cells。 Investigative Ophthalmology & Visual Science, January 1994, Vol. 35, No. 1
16.邹丽萍,乔俊英,栾　斌. 哮喘大鼠呼吸道重塑的病理学改变及地塞米松的干预作用. 实用儿科临床杂志　第20 卷第4 期2005 年4 月　J Appl Clin Pediat r , Vol . 20 No. 4 April 2005
17.高伟良邱晨袁庆莉等. 哮喘大鼠模型气道重构的病理形态学改变.广东医学2006年2月第27卷第2期176-178
18．McKay,-S; de-Jongste,-J-C; Saxena,-P-R; Angiotensin II induces hypertrophy of human airway smooth muscle cells: expression of transcription factors and transforming growth factor-beta1. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1998 Jun; 18: 823-33
19．Panettieri, R. A., et al. "Histamine stimulates proliferation of airway
smooth muscle and induces c-fos expression." Am.J.Physiol 259.6 Pt 1 (1990):
L365-L371.
20．Dashtaki,-R; Whorton,-A-R; Murphy,-T-M; Dehydroepiandrosterone and analogs inhibit DNA binding of AP-1 and airway smooth muscle proliferation. J-Pharmacol-Exp-Ther. 1998 May; 285(2): 876-83
21．Lee,-J-H; Johnson,-P-R; Roth,-M; ERK activation and mitogenesis in human airway smooth muscle cells. Am-J-Physiol-Lung-Cell-Mol-Physiol. 2001 May; 280(5): L1019-29
23．Doucet,-C; Brouty-Boye,-D; Pottin-Clemenceau,-C。IL-4 and IL-13 specifically increase adhesion molecule and inflammatory cytokine expression in human lung fibroblasts. Int-Immunol. 1998 Oct; 10(10): 1421-33
22．Wang,-S-W; Oh,-C-K; Cho,-S-H。Amphiregulin expression in human mast cells and its effect on the primary human lung fibroblasts. J-Allergy-Clin-Immunol. 2005 Feb; 115(2): 287-94
24．Glassberg,-M-K; Ergul,-A; Wanner,-A; Endothelin-1 promotes mitogenesis in airway smooth muscle cells. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1994 Mar; 10(3): 316-21
25．Adcock,-I-M; Lane,-S-J; Brown,-C-R;Abnormal glucocorticoid receptor-activator protein 1 interaction in steroid-resistant asthma. J-Exp-Med. 1995 Dec 1; 182: 1951-8
26．Lane,-S-J; Adcock,-I-M; Richards,-D;Corticosteroid-resistant bronchial asthma is associated with increased c-fos expression in monocytes and T lymphocytes. J-Clin-Invest. 1998 Dec 15; 102(12): 2156-64
27. Sousa,-A-R; Lane,-S-J; Soh,-C; In vivo resistance to corticosteroids in bronchial asthma is associated with enhanced phosyphorylation of JUN N-terminal kinase and failure of prednisolone to inhibit JUN N-terminal kinase phosphorylation. J-Allergy-Clin-Immunol. 1999 Sep; 104(3 Pt 1): 565-74
28.Takahashi,-E; Onda,-K; Hirano,-T;Expression of c-fos, rather than c-jun or glucocorticoid-receptor mRNA, correlates with decreased glucocorticoid response of peripheral blood mononuclear cells in asthma. Int-Immunopharmacol. 2002 Sep; 2(10): 1419-27
29.Loke,T.K.; Mallett,K.H.; Ratoff,J..Systemic glucocorticoid reduces bronchial mucosal activation of activator protein 1 components in glucocorticoid-sensitive but not glucocorticoid-resistant asthmatic patients. J-Allergy-Clin-Immunol.2006 Aug; 118(2): 368-375
30.中国中医药信息杂志 2003年11月第10卷第11期第 34页
31．葛海燕, 黄茂, 姚欣等,白三烯受体拮抗剂对哮喘小鼠气道重塑及细胞周期蛋白D1 的表达影响。南京医科大学学报( 自然科学版)，2006，26（4）：257-263
32．Shinichi Sakurai,1 Shahabuddin Alam,1 Glorivee Pagan-Mercado。Retinal Capillary Pericyte Proliferation and c-Fos mRNA Induction by Prostaglandin D2 through the cAMP Response Element。 Investigative Ophthalmology & Visual Science, August 2002, Vol. 43, No. 8：2774-2781
33．Temelkovski J, Hogan SP, Shepherd DP, et al. An imp roved murine model of asthma: selective airway inflammation, ep ithelial lesions and increased methacholine responsiveness following chronic exposure to
aerosolised allergen. Thorax, 1998, 53: 8492856.
34.FIKRAT I. ABDULLAEV.Cancer Chemopreventive and Tumoricidal Properties of Saffron (Crocus sativus L.).Exp Biol Med Vol. 227(1):20–25, 2002
35．刘　娟,钱之玉。西红花苷对3β,5α,6β2三羟胆甾烷致内皮细胞凋亡和相关基因表达的影响。中国药科大学学报,2005 ,36(3) :254- 259.
36．　绪广林,钱之玉. 西红花苷对血管内皮细胞的保护作用研究[J ] . 中草药( Chin Tradit Herb Drugs) ,2002 ,33(5) :439 - 442.
37．张彩莲,屈栓民,苏明权,等. 氨茶碱对大鼠气道平滑肌细胞增殖抑制及及对C-FOS表达的影响[J ] . 第四军医大学学报,2004 ;25(7) :656 - 659.
38．张媛莉,何建猷,梁标。雷公藤甲素对体外培养大鼠气道平滑肌细胞增殖及原癌基因的影响中国药学杂志2003 May , Vol . 38 No. 5：348-350
39．张媛莉，何建猷，梁标。雷公藤甲素对哮喘大鼠气道平滑肌增生及c2fos 与c2jun 表达的影响。中华结核和呼吸杂志, May 2002 , Vol 25 , No. 5：280-284
40．李焕章，高培松，戚好文。豚鼠气道及肺组织原癌基因表达与哮喘的相关研究。中国应用生理学杂志1997；l 3(4)：356-358
41.丁库克,许莉莉,王春燕。流动力对细胞原癌基因c2fos 和c2myc 表达的影响。北京生物医学工程,2006 Apr, Vol . 25 No.2：189-192
42．　何书英,钱之玉,绪广林. 西红花苷对平滑肌细胞增殖的影响及机制研究. 中国药科大学学报,2004 ,35 (1) :65 - 68.
43．戚好文，叶江枫，冯恩志。哮喘豚鼠气道上皮细胞原癌基因c-fos活化与ET-1释放相关性的研究。细胞与分子免疫学杂志，2002，18（5）：449-452
44．戚好文，李焕章．刘颖格原癌基因表达与哮喘气道炎症细胞浸润的关系。中国病理生理学杂志，2001，l7(4)：293-296
45．罗百灵，支气管哮喘与原癌基因c—los关系探讨。中国现代医学杂志，2000 MAY，Vol . 10 No.5：11-12

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