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高血压病肾脏损害的诊断与防治
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许顶立 任昊 高血压病（hypertensive disease）又称为原发性高血压（primary hypertension或essential hypertension），是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的独立性疾病，占所有高血压患者的90％以上。目前认为高血压病是在一定的遗传改变基础上，由于多种后天因素的作用导致正常血压调节机制失平衡所引起。高血压病的发病与肾脏的关系是十分密切的。肾脏既是血压调节的重要器官，同时又是高血压损害的主要靶器官之一。一方面，肾脏通过改变对水钠代谢的调节以及分泌加压和降压物质，从多方面影响血压。其中，肾脏对血容量的调节以及对肾素—血管紧张素系统的调节起主要作用。尽管有多种原因可以导致高血压，但肾脏功能特别是对水钠排泄的异常是形成或维持高血压的关键。当然肾脏功能的障碍不一定是某一种高血压的直接原因，肾功能障碍也不完全来源于肾脏本身，可以是肾外许多神经体液因素作用于肾脏所产生的继发性变化。但可以这样说：如果肾脏功能完全处于正常，高血压状态不可能持续存在。另一方面，高血压又可造成肾脏功能受损，若高血压一旦对肾脏造成损害，又可以因肾脏对体液平衡调节以及血管活性物质等代谢障碍，加剧了高血压的严重程度，并最终导致肾功能不全。 一、高血压性肾脏损害 流行病学研究表明，尽管高血压的肾脏和心脏损害是同时平行发生的，但是，高血压患者心脏损害或相关疾病（如左心室肥大等）更为常见。遗憾的是20世纪90年代前的抗高血压治疗在显著降低心脏损害和卒中的同时，因高血压造成的肾脏损害而进入慢性肾功能不全的患者人数却呈逐年增多的趋势。据美国肾脏病学会的统计，在1983-1987年的5年间，因高血压肾脏损害进入终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）而需透析和肾移植治疗的患者人数增加了1.5倍，仅次于同期糖尿病患者进入ESRD的患者数。 通常认为高血压人群较血压正常人群更易发生肾功能受损。文献报道，高血压患者中出现肾功能不全的人数占有相当的比例，约18％的高血压病患者最终出现肾功能不全。多危险因素干预试验的资料（multiple risk factor intervention trial，MRFIF）显示，血压升高已成为造成患者进入ESRD的独立因素。美国肾脏病学会的统计资料表明，每13个高血压患者就有1例发展成ESRD。文献报道，每年约15.6人／10万高血压患者进入ESRD。在接受降压治疗的高血压患者中，4％-16％的患者尿蛋白排泄异常。高血压造成的ESRD以65岁以上的老年人为主，男性较女性更易因高血压而出现肾脏损害。不同地区因高血压造成ESRD的患病率也有所不同，以美国最高（28.5％），欧洲次之（13％），日本的患病率为6％。不同的人群和种族之间高血压肾脏损害的发生率也不尽相同。美国黑人高血压患者ESRD的发生率约是该国白人高血压患者的6倍。说明遗传因素在高血压肾脏损害中有着重要的作用。我国每年因高血压进入ESRD的患者人数不清。据1995年南京金陵医院的报道，肾小球肾炎仍然是我国ESRD的主要病因，高血压肾病只占同期ESRD患者数的7.1％，与西方20％-30％的比例相差较大。事实上，我国高血压的患病率呈逐年上升的趋势，ESRD可能成为影响我国高血压患者生命的主要相关疾病之一。 （一）高血压造成的肾组织损伤 肾硬化（nephrosclerosis）是高血压病患者肾脏活检或尸检标本典型的组织学表现。就肾组织病理形态学而言，高血压造成的肾组织病变，无论是肾小球、小管-间质，还是球外的血管损伤并不具有显著的特征。即无论是普通光镜，还是超微电镜均无法区分何种高血压造成的血管或肾组织的损伤。 高血压造成的肾脏损害与高血压的程度及持续时间等因素密切相关。传统上高血压所致的肾血管硬化有所谓“良性肾血管硬化”和“恶性肾血管硬化”之别。但是，绝大多数临床所见的高血压肾血管病变是以良性肾血管硬化为主，典型的“恶性肾血管硬化”实际上并不多见。 高血压还可促进动脉粥样硬化。肾动脉粥样硬化性病变在肾功能进行性恶化中的作用正受到人们广泛的重视。肾动脉粥样硬化性病变能够造成肾动脉狭窄或引发肾血管微胆固醇性栓塞。肾动脉粥样硬化性病变的流行病学资料不详，老年人群中该病变的发生率不低，常被误诊为高血压所致的肾脏病变。有文献提及50岁以上患动脉粥样硬化的高加索人中，肾动脉狭窄的检出率高达20％-30％。由于肾动脉粥样硬化所致的肾动脉狭窄造成的肾组织缺血性病变，结果使得患者尤其是老年患者的肾功能进行性减退。肾动脉粥样硬化现已成为ESRD的主要病因之一。有资料表明，美国的老年患者以及高加索人群中，14％-22％的ESRD患者是因肾动脉狭窄所致。事实上，老龄化和高血压与血管结构和功能的改变相关，是发生动脉粥样硬化的重要因素。组织病理形态上不易将高血压和动脉粥样硬化所致的肾血管病变截然分开。 肾血管微胆固醇性栓塞是另一个与高血压肾组织损伤相似，能够造成肾功能进行性恶化的重要致病机制。50岁以上严重的主动脉粥样硬化和主动脉瘤白人患者尸检中，常见4.7％-17.7％不等的肾血管微胆固醇性栓塞发生。除去急性病变外，大多数肾血管微胆固醇性栓塞的患者病程缓慢而相对无症状。高血压肾血管硬化患者活检的肾组织标本可见特征性针样结晶存在于肾小球内和肾动脉中。 (二)高血压肾脏损害的机制 高血压至少可以通过两条作用途径，即高血压促进动脉粥样硬化形成所致的肾组织缺血性病变，以及通过肾小球高压力和高灌注造成肾组织损伤。此外，肾组织中细胞外基质的聚积及细胞因子均参与高血压所致的肾动脉、肾小球及小管-间质的病变过程。 近年来研究证实，高血压病造成的肾血流动力学异常以肾小球内高压力和高灌注为主。高血压造成的肾小球前血管结构和功能的异常，使得动脉高压直接作用于肾小球毛细血管引起肾小球内高压力。高血压时肾小球的入球／出球小动脉阻力的升高，尤其是出球小动脉阻力的增加，也间接地造成肾小球内滤过压的升高。无论全身的还是局部的血管活性物质，都能影响入球／出球小动脉的张力。高血压造成的肾小球前小动脉管壁的肥厚和透明样变，也能够对肾小球和小管-间质的组织结构造成严重影响。 总之，肾脏损伤是高血压病常见的靶器官损害。高血压所致的“恶性肾动脉硬化”已不多见，轻、中度高血压肾脏损害的发病率呈逐年上升的趋势，已严重危及高血压病患者的健康与生命。高血压的肾脏损害继发于动脉高压造成的血管病变，以局灶节段性肾小球硬化和缺血性肾小球塌陷为常见的病理改变，同时伴有小管的萎缩和间质的纤维化等。肾小球血流动力学异常是造成高血压肾脏损害的主要机制。此外，细胞因子、血管活性物质及细胞外基质均参与其病变过程。 二、高血压肾脏损害的临床实验室检查及评价 通常使用的肾功能检查包括血尿素氮、肌酐水平的测定，一般只能在肾脏损害较严重时方得到反映，尿常规检查中蛋白尿的出现往往早期能显示肾脏损害的存在，尿微量白蛋白测定则可检查出更早期的肾脏损害。也有学者提出高血压肾损害的早期指标还有：尿β2微球蛋白和N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶排泄增加，尿中畸形红细胞增多等。目前认为诊断高血压性肾损害的条件包括：⑴高血压病；⑵出现蛋白尿前一般已有4-5年以上持续血压升高［>140／90mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）］；⑶有持续性蛋白尿(一般为轻、中度)或尿微量白蛋白排泄增加等；⑷排除了各种原因的原发性肾小球疾病和继发性肾疾病。 (一)蛋白尿和微量白蛋白尿 一般而言，高血压病患者需要较长的时间才能使其病变的肾脏进入ESRD。尽管肾小球滤过率（GFR）的测定是判断肾功能状态的最佳指标，然而一旦GFR的降低，其肾功能减退的速度随病情的变化进行性加速。大量的临床研究证实，微量白蛋白尿能够作为监测高血压患者早期肾脏损害程度的重要观察指标。 微量白蛋白尿是指单位时间内尿液中白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE)高出正常水平，但低于标准实验室检测方法测定尿蛋白质最低限的蛋白尿。尿白蛋白的排泄率受诸多因素的影响，如体位、运动、饮食及血压等。日间尿白蛋白排泄率变化较大，有文献报道，日间UAE的差异可以高达31％-52％。因此，患者UAE应以3次不同时间测定的尿白蛋白排出率均值为宜。微量白蛋白尿的检测可以采用24h内尿液中白蛋白量（30-300 mg／24 h），随意尿液中尿白蛋白／尿肌酐比值（30-300mg／g或2.5-25 mg／mmol）或晨尿中白蛋白浓度(30-300mg／L)等方法表示。晨尿中白蛋白浓度的测定可能是患者筛选的理想方法，而24h尿白蛋白排出率（20-200μg／min）是可靠的监测指标。 文献报道，20％-40％未接受降压治疗的高血压患者有微量白蛋白尿。高血压患者UAE随着年龄、病程和高血压的严重程度而升高。采用利尿剂和β受体阻滞剂降压的高血压患者微量白蛋白尿的发生率仍可高达25％。因此，微量白蛋白尿可以作为独立而可靠的检测指标，用于高血压患者是否存在肾组织损害的观察。 蛋白尿也是监测高血压患者早期肾脏损害程度的重要观察指标。未接受降压治疗的高血压患者约4％至16％表现有蛋白尿（>200mg／24h）。 (二)高血压患者肾小球功能的监测 GFR是衡量肾小球滤过功能的指标。临床多以内生肌酐清除率（Ccr）代替。当肾组织损害GFR降至正常值的50％以下时，血清肌酐浓度（SCr）才开始迅速上升，因此，当SCr明显高于正常时，常表示肾功能已发生严重损害。SCr升高的高血压患者左室肥厚的发生率较SCr正常的高血压患者增加3至4倍。 高血压患者的肾功能随着病程的演变而变化，动态地观察患者肾功能的变化较单次肾功能检测更能够反映患者实际的肾功能变化。由于能够用于临床的GFR检测方法有限，人们曾通过计算不同时间肌酐倒数（1／Scr）的方法，推测患者肾功能的变化。尽管肌酐倒数在一定程度上确能反映患者肾功能的变化，但是，其远不能满足人们准确掌握肾功能变化的要求。此外，肌酐倍增时间（即原肌酐增加1倍所需的时间）常用于评价药物保护肾功能作用，以及慢性肾功能不全患者肾功能减退的观察中。近年来，随着放射性核素GFR测定技术的开展和临床应用，越来越多的临床研究使用此方法监测肾功能变化。 (三)高血压患者肾小管功能的监测 肾小管的重吸收和分泌功能是肾脏保持体内水和电解质稳定的基础。肾小管重要功能之一是浓缩稀释尿液。尿比重测定和尿渗量测定均可作为测定尿液浓缩或稀释的指标。尿比重测定虽简便易行，但易受尿液中溶液质的影响，常不能客观地反映肾脏的浓缩稀释功能。测定尿液渗透量变化能更确切地反映肾小管的功能，因此，尿渗透浓度测定是目前公认的能够反映肾脏尿液浓缩或稀释功能的最好方法。高血压造成的，肾脏病变常出现小管-间质的损伤，故高血压患者常有夜尿增多，尿渗透压及尿比重降低。 正常人尿中含酶量极少，但是，肾脏病时一些血中或肾组织中的酶却可大量出现于尿中。目前临床上常用溶菌酶和N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）判断肾小管重吸收功能及其损伤程度。一般认为，尿中NAG酶活动性增高可作为近端肾小管损伤的标志。高血压患者尿β2微球蛋白、尿NAG排出增加。 三、高血压病肾损害的防治 从高血压，肾脏损害的防治角度考虑，抗高血压治疗应重视：⑴达到理想地保护肾功能疗效的血压控制的最佳水平；⑵尽早开始降压治疗以防治高血压肾脏损害的可能性；⑶何种药物和措施能够有更好地保护肾功能的效果。目前认为高血压病肾损害的主要防治方法有： 1．无论何种病因所致的肾脏损害，控制高血压对于防止肾脏病变的持续进展都起到十分关键的作用。伴有肾脏损害或有蛋白尿的高血压患者（24h尿蛋白>1 g），控制血压宜更严格，建议血压应控制到125／75mmHg以下，但应注意避免使血压过急的下降，同时注意观察在血压下降时肾功能的变化。 2．尽管一些研究显示在同等降低血压的前提下各种不同降压药物对延缓肾脏病变的进展影响可能完全一致。但在高血压病（正常血糖）患者进行的AIPRI和REIN研究证实使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEl）对蛋白尿的减少以及延缓肾脏病变的进展有利。近年来，临床试验还证明ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）能防止或改善糖尿病肾病的发生和发展，对合并有糖尿病的高血压患者尤为有效。还应当特别强调的是，所有的研究都一致显示ACEI和ARB显著减少蛋白尿的作用明显优于其他类型的降压药物。 3．对已有轻度肾功能不全的高血压患者应更加强生活方式改变的教育。要严格限制钠盐的摄人，减轻体重和戒烟；要加强控制伴随的其他危险因素，如调脂治疗，抗血小板治疗和纠正胰岛素抵抗等。 4．由于高血压患者的蛋白尿和肾脏损害的进展密切相关，因此降低蛋白尿的治疗措施目前也引起临床医师的高度重视。除ACEI和ARB外，人们还在探索非甾体类固醇和COX-2抑制剂的可能作用，但目前尚未有一致结论。值得指出的是高血压患者采用低蛋白饮食可以减少蛋白尿和防止肾功能的进一步损害。 作者单位：510515 广州，第一军医大学南方医院心血管内科（许顶立），肾内科（任昊） 中华心血管病杂志2004年2月第32卷第2期 Chin J Cardiol，February 2004，Vol.32 No.2 |
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3楼2006-09-29 22:37:10
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4楼2006-09-30 04:38:22
good
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