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抗病毒不适宜乙肝带毒者
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新近公布的《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，乙型肝炎病毒 （HBV）携带者，包括非活动性HBsAg携带者（小三阳、HBVDNA阴性、 肝脏功能正常）和慢性HBV携带者（大三阳、肝脏功能正常）两种， 都不需要抗病毒治疗，而需要进行医学监护，定期检查肝脏功能和HB V活动情况。当发现HBV复制活跃、转氨酶（ALT）上升到正常值上限2 倍以上时，才给予抗病毒药物。 这方面的文章在报刊上发表了不少，可是仍然有人在应用抗病毒 药治疗乙肝带毒者，分析原因，可能是某些非专科医生“糊涂”，分 不清带毒者和乙肝病人，见“毒”就要抗，见到“＋”就要转阴；也 不排除有人为了捞钱而昧着良心去抗病毒；还有不少是乙肝带毒者本 人坚决要求治疗的，他们认为，自己体内有“毒”而用药去抗，可达 到清除病毒之目的。 实际上，对乙肝带毒者进行抗病毒治疗有五大弊端： 可引起肝损害带毒者本身的肝脏一般都没有明显的炎症，肝脏功 能也是正常的。这是因其还处在免疫耐受期，免疫细胞不能识别HBV， 也不会去攻击HBV，而HBV本身并没有直接肝毒性，HBV和肝脏“和平 共处”。但在应用了抗病毒药之后，可能打破这种平衡，使肝脏功能 发生改变，ALT升高，进而使乙肝带毒者变成了乙肝病人。这种治疗 是得不偿失的，这在很大程度上可称为药物性肝损害，真正应了“没 病找病”那句话。 会导致HBV变异抗病毒药选择性地抑制了野毒株，变异株却没有 被抑制，它就会增殖，成为强势病毒株。有学者认为，发生乙肝病毒 变异后，机体对变异病毒株的识别可激发免疫清除反应，导致ALT上 升或波动，出现肝损伤。乙肝病毒变异可导致HBeAg阴性慢性乙肝， 使治疗更加困难。另一核苷类抗病毒药阿德福韦也可导致P基因区变 异，应用5年变异率达到20％以上。 治疗都是无果而终刚刚开始治疗时，病人的乙肝病毒核酸（HBVD NA）载量可能有所下降，甚或转阴，但继续用药，HBVDNA载量就会再 度上升，或者在停药后立即上升，还可能高过原来水平。这些治疗绝 对不可能使HBeAg转阴，更不可能发生血清学转换。所以，美国和欧 洲、亚太地区的国家以及我国的乙肝防治指南或专家都明确指出，暂 时不对HBV携带者进行抗病毒治疗，而应给予医学监护。 既浪费金钱又糟蹋药源我们曾遇到过一位HBV携带者，花了9万元 治疗，最后一个项目也没转阴。还有的带毒者变卖家产，想转阴，到 头来是竹篮打水一场空。这不但浪费了大量金钱，也消耗掉了大量药 物，但却使许多急需抗病毒药物的病人用不上药，实在令人心痛。 使无症状携带者变成了“有症状携带者”长期治疗不能转阴，还 花掉了很多钱，患者当然心理不平衡，随之产生心灰意冷、失望无助、 郁闷、紧张、不满、愤怒、烦躁等等心理问题，进而长出气、胸闷、 肝区不适或疼痛、精神不振或神经过敏、疑心大等症状也就随之而来 了。这些人的症状可能越来越多，但肝脏功能一直是正常的，肯定不 是肝病发作，都是乱治疗惹的祸。这时，这样的患者要去看心理医生 了。 辽宁锦州市传染病医院主任医师王振坤 |
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慢性乙型肝炎的自然史及治疗:共识与争议 -------------------------------------------------------------------------------- 随着治疗慢性乙肝新药的逐渐增多以及对其自然病程的大型研究的出现,中国香港大学黎青龙教授认为,目前是重新评估现行AASLD、EASL及APASL乙肝治疗指南的良好时机。 1981年台湾一项对22707名男性公务员进行的随访显示,与HBsAg阴性者相比,HBsAg阳性者发生HCC的相对危险度为217,如果患者出现肝硬化,则HCC发生相对危险度为961。如何看待这两个数字,我们不妨与冠心病作个比较。研究表明,与血脂正常者相比,高胆固醇血症者因冠心病死亡的相对危险度为3.45,高LDL-C者为5.92。很明显,HBV感染者发生HCC的危险远远高于高血脂者死于冠心病的危险。 慢性乙肝治疗的最终目标是预防和延缓发生肝硬化和HCC,HBeAg血清转换、HBV DNA降低和ALT复常,是达到最终目标的仅有方法。现有AASLD、EASL和APASL指南均推荐,HBV DNA>105 cp/ml且ALT>2×ULN时开始治疗,若有肝硬化,则HBV DNA是唯一标准。HBeAg阳性患者治疗终点为:HBeAg血清转换、HBV DNA<105 cp/ml、ALT复常;HBeAg阴性患者治疗终点为:HBV DNA达到不可测水平(PCR法)、ALT复常。之所以作出以上推荐,是基于以下假设,即只有当HBeAg阳性、HBV DNA>105 cp/ml和ALT>2×ULN时,病程才会(或较可能)进展;而当抗HBeAg阳性、HBV DNA<105 cp/ml、ALT“正常”时,病程才不会进展。事实果真如此吗? HBeAg血清转换与HBsAg血清清除 黎教授所在中心进行的一项研究对3233例中国慢乙肝患者平均随访46.9个月。结果显示,患者发生HBeAg血清转换的中位年龄是35岁,发生所有并发症的中位年龄为57.2岁,患者发生各种并发症时抗HBe阳性率均较高(65%~81%)。该研究表明,出生时/幼儿期感染HBV的患者,在发生HBeAg血清转换后,病情仍会进展,大多数并发症在HBeAg血清转换后发生。 HBV DNA<105 cp/ml HBV DNA<105 cp/ml是否就不需要治疗呢?未必! Chu等对165例中国慢乙肝患者进行的研究结果显示,在发生HBeAg血清转换后仍有51%的患者HBV DNA>105 cp/ml,另外,45%HBeAg阴性的活动性乙肝患者(高ALT水平)HBV DNA<105 cp/ml,因此研究者认为,不可能为HBeAg阴性的活动性及非活动性乙肝患者定义HBV DNA临界值。另一项对79例发生肝硬化相关并发症的中国患者的研究显示,67%的患者抗HBe阳性,这其中37.7%的患者HBV DNA<105 cp/ml,24.5%的患者HBV DNA<104 cp/ml,也就是说,即使患者HBV DNA降至104 cp/ml以下、发生了HBeAg血清转换,仍有可能发生肝硬化相关并发症。所以HBV DNA降至105 cp/ml甚至104 cp/ml以下并不意味已经安全了。 ALT>2×ULN与ALT复常 韩国医疗保险公司为确定AST和ALT正常值在健康人群中进行了相关研究。结果显示,AST及ALT处于“正常”值高限(30~39 U/L)者仍具有引发肝病死亡的危险,提示“正常”的ALT不一定真正常。前面提到的对3233例中国慢性乙肝患者的研究同时显示,ALT<0.5×ULN时发生并发症的危险最低,ALT为0.5~1×ULN时危险显著增高,ALT为1~2×ULN时最高。ALT>2×ULN时,并发症发生危险反而开始下降。 因此对于出生时/幼儿期感染HBV的患者,当发生HBeAg血清转换(甚至HBsAg清除)、HBV DNA<105 cp/ml及ALT为0.5~2×ULN时,病情仍有可能进展。如此看来,现有的治疗标准并没有治疗危险性很高的患者,现有指南对治疗终点的建议,在患者仍有危险时就停止了治疗。 Sherman在对此研究进行评论时建议,HBeAg血清转换并不是适当的治疗终点,ALT处于0.5~2×ULN的患者或许应该给予治疗,当然还需进行长期随机对照研究加以证实;持续将HBV DNA控制在远远低于105 cp/ml,有可能预防并发症的发生。 治疗标准的新变化 8月份刚刚出版的Clin Gastroentol Hepatol 杂志上刊登了Keeffe等8位教授署名撰写的“美国慢性HBV感染治疗规范”最新版,其中的治疗标准和治疗终点有所变化。 更新后的首要治疗目标是,将HBV DNA降至并维持在尽可能低的水平,在此前提下,才可能达到其他目标,包括组织学改善、ALT复常等。 治疗标准如下: 对于HBeAg阳性患者,①当HBV DNA<105 cp/ml、ALT正常时,只要患者有明显的组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA>105 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,特别是年龄>35岁人群,如有明显病变需要治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a。③当HBV DNA>105 cp/ml、ALT升高时,进行治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,当HBV DNA水平较高时,优先选择恩替卡韦或阿德福韦。 对于HBeAg阴性患者,①当HBV DNA<104 cp/ml、ALT正常时,如有明显组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗。②当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT正常时,考虑肝活检,如有明显病变需要治疗。③当HBV DNA≥104 cp/ml、ALT升高时需治疗,首选恩替卡韦、阿德福韦或聚乙二醇干扰素α-2a,而且长期治疗需用口服抗病毒药物。 需要注意的是,以上治疗标准中规定,只要ALT升高,就需要治疗,而不一定要>2×ULN。尤其需要注意的是,男性ALT正常上限为30 U/L,女性为19 U/L。 黎教授认为,同2004年AASLD乙肝指南相比,此次更新的乙肝治疗规范向前迈出了一大步,但还没有达到最佳,理想的治疗终点是,HBV DNA永久处于低水平(<104 cp/ml,PCR阴性尤佳),ALT<0.5×ULN,cccDNA从肝内清除,目前看来,这一目标并非遥不可及。 聚焦乙肝:热点 争鸣 共识(一) -------------------------------------------------------------------------------- 2006年8月26日至27日,由中华传染病杂志主办,中美上海施贵宝制药有限公司协办的“聚焦乙肝”会议在深圳举行。第一天的专题报告由庄辉院士和翁心华教授主持;第二天的辩论由斯崇文教授和骆抗先教授主持。此次会议的形式独特,内容新颖,参会代表争相发言,是一次难得的学术盛会,本报将分两期对此次会议作连续报道。 慢性乙型肝炎疾病进展的预测因素 一项名为R.E.V.E.A.L-HBV的研究由中国台湾大学与百时美施贵宝公司全球流行病学研究部合作完成,是一项以社区人群为研究对象的前瞻性队列研究,目的在于探讨HBV DNA载量在慢乙肝进展至肝硬化和肝癌过程中扮演的角色。此研究是目前为止规模最大、历时最长的关于乙肝自然病史的研究之一。中国台湾大学杨怀壹博士作为该研究的主要负责人之一,向与会者介绍了该研究,并回答了与会医师的提问。 共有89293名年龄为30~65岁的居民于1991-1992年参与研究,其中4155例HBsAg阳性,对这些HBV感染者进行了长期随访。 HBV DNA载量与HCC 3653例HBV感染者且抗-HCV (-)的患者参加了HBV DNA水平与HCC的长达13年的随访研究。根据基线HBV DNA载量进行分组发现,HCC的累积发生率随HBV DNA载量的升高而升高。为控制其他因素对结果的影响,研究者将患者分为不同亚组,包括HBeAg(-)组,HBeAg(-)且ALT正常组,HBeAg(-)、ALT正常且入组时无肝硬化组。结果显示, 在各个亚组中HCC累积发生率均与入组时HBV DNA水平密切相关, 基线HBV DNA水平越高, HCC累积发生率就越高。研究结果还显示,HBV DNA在1.0×104cp/ml以上者,发生HCC的危险已经显著高于对照组,而随访期间HBV NDA载量持续升高者发生HCC的危险最高。 HBV DNA载量与肝硬化 3582例HBV感染者参加了HBV DNA水平与肝硬化的随访研究。随访13年同样显示,肝硬化累积发生率随HBV DNA载量的升高而升高,其中基线HBV DNA介于104~105 cp/ml者,肝硬化发生危险是HBV DNA<300 cp/ml者的2.5倍,而基线HBV DNA≥106 cp/ml者的肝硬化发生危险则是HBV DNA<300 cp/ml的近10倍,而且HBV DNA是独立于其他因素,如性别、年龄、HBeAg状态、ALT水平等之外的预测因素。 杨博士最后总结,HBV DNA载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的最重要危险因素,即无论HBeAg阳性或阴性,无论ALT正常与否,也无论入组时病人是否有肝硬化,HBV DNA水平越高,患者发展为HCC和(或)肝硬化的危险性就越大。 有医师提问,将HBV DNA降至何种水平能最大限度地降低HCC发生危险?杨博士认为,从R.E.V.E.A.L-HBV研究可以看出,当HBV DNA>104 cp/ml时,肝硬化、肝癌的发生危险开始增加,但这并不等于将HBV DNA降至104 cp/ml以下就可以了。首先囿于检测方法的限制,HBV DNA在300 cp/ml以下就检测不到了,虽然从研究中看到,300~104 cp/ml组肝硬化、HCC的发生危险与300 cp/ml以下组无差异,但实际上当采用更敏感的方法对R.E.V.E.A.L-HBV研究中的样本进行检测时发现,HBV DNA>103 cp/ml时,肝硬化、HCC发生危险就已经出现,因此他的意见是,HBV DNA降得越低越好,而且HBV DNA越低,越不易发生耐药,因为“No Virus, No mutation”。 |
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