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ashikai

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[交流] 中国生物制药发展应瞄准世界主流方向

科学时报  2005-04-18

研究、开发与生产偏离生物制药主流方向

欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%～70%，市场份额占65%～70%以上，并且这个比例还有迅速扩大的趋势。而我国已批准上市的生物技术药物中，大肠杆菌表达的产品占绝对统治地位，只有EPO、CHO表达的乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品，而且处于临床试验的生物技术药物中，也很难找到用哺乳动物细胞表达的产品。

即便是在2003年，我国批准上市的生物技术药物还是一堆不同公司生产的相同产品，如干扰素、白介素-2、集落刺激因子、表皮生长因子等大肠杆菌表达的产品，而且生产规模均在十几克/年甚至几克/年水平即实验室规模，鲜有超过100g重组蛋白/年这种只能称为中试规模生产能力的生产商。
这种局面不仅浪费了大量的人力财力，导致许多涉足“钻石产业”的生物制药企业不仅没有得到钻石，只能勉强维持甚至入不敷出，而且使得我国有限的资源不能分配到真正有发展前途、代表生物制药主流的以哺乳动物细胞表达的产品的研究、开发与生产上，将对我国生物制药的未来带来严重危害。

迈不过去的门槛

动物细胞大规模培养技术的高门槛严重阻碍了我国生物制药产业的发展。由于动物细胞培养技术的复杂性，尽管EPO和乙肝疫苗的使用剂量只有微克级水平，但是我国批准上市的CHO细胞表达的这两种产品（EPO和乙肝疫苗）的生产还处于非常原始和初级的状态，许多厂家甚至还是用转瓶培养生产；虽有二十几家EPO生产商，但无一家年生产能力达到20～30克/年。如果微克级剂量药物的开发还困难重重，那么克级/人的抗体类药物则在中国几乎不可能生产。

尚无拮抗作用为主的新生物技术药物面世

欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物，而我国仍是以细胞因子等激动剂为主。

以治疗性抗体为代表的拮抗剂，在临床治疗中表现出副作用小、疗效好等突出特点。而以细胞因子为代表的激动剂，可开发的空间已极为有限，相反，中和某些细胞因子的拮抗剂却成为欧美国家新药研发的热点。例如，美国FDA至今还未批准肿瘤坏死因子（TNF-α）上市，但是批准了3种中和TNF-α的抗体和融合蛋白，分别是嵌合抗体Remicade、受体-Fc融合蛋白Enbrel和人源抗体Humira，前两种产品的年销售额均超过20亿美元，而Humira也有望在1～2年内超过10亿美元，还有多种TNF-α拮抗剂处于临床试验中。又如，在美国没有批准表皮生长因子(EGF)进行临床试验，但是拮抗EGF的两种受体EGFR I和EGFR II的抗体Erbitux和Herceptin都已获准上市，它们在治疗转移性结肠癌或直肠癌和转移性乳腺癌中有突出表现。但我国却批准了TNF-α、EGF等上市，而拮抗它们生物学活性的抗体还没有一个进入临床试验。

   基因重组治疗领域严重滞后

国外基因重组治疗性抗体发展最迅速，而我国仍停留在鼠源单抗层面。基因重组治疗性抗体，包括受体-Fc融合蛋白等抗体样分子，是生物制药领域发展最迅猛、销售额最高、产品种类最多的一类产品，是拉动生物制药产业快速增长的主要力量。国外批准的治疗性抗体几乎都是基因重组嵌合、人源化或人源抗体，只有1986年批准的OK-T3以及2002年批准的anti-CD20两种交联放射性核素的治疗性单抗为鼠源抗体。
尽管抗体药物的发展如火如荼，但我国抗体药物的研发却举步维艰，至今还没有一个基因工程抗体药物上市。我国不仅在基因重组治疗性抗体上游构建技术严重落后，而且大量生产抗体的动物细胞大规模培养技术仍处于实验室制备技术层面，即大量的鼠源单抗还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。

浮躁情绪遏制创新能力

仿制能力显著不足，更遑论创新能力。不少人认为，我国生物制药落后主要是没有知识产权，这种说法是不全面的。事实上，许多生物技术药物的基因和蛋白质序列都是二十几年前发现的，根本没有专利保护而言，而其生产工艺的专利对产品的开发限制非常有限。正如国外相同蛋白质序列的生长激素的生产商不下十家，但相互之间并没侵权。退一步讲，即便有专利保护，但2000年后许多生物技术药物的专利已过期或即将过期，如EPO，tPA，胰岛素，生长激素，干扰素，GCSF，Cerezyme，Synagis等等，专利问题甚至成了我国生物制药发展滞后的漂亮借口。

如果分析我国独有的生物技术药物，就能感到浮躁情绪浓重，甚至在许多学术论文中的宣传严重背离了科学精神。

如果仔细分析我国不同于FDA和EMEA批准的产品，就不难发现这些产品中极少有创新价值的产品，有的是在欧美进入临床又被终止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤倾向，FDA和EMEA都未批准上市。而某种产品的突变体如IL-2突变体，并不像胰岛素、EPO、tPA突变体那样对产品性能产生质的影响，而只是消除半胱氨酸对产品折叠和复性的影响。

   结束语

这些不足如果能够引起我们足够的重视，知耻而后勇，脚踏实地，经过我们的努力，相信我国的生物制药产业一定能有长足发展。但是，不知是感觉的迟钝，还是故意的误导，随意滥用创新，许多课题和成果只不过是能说会道的“裁缝”缝制的“皇帝的新装”，这种将“科研攻关”庸俗到“科研公关”的科研氛围，不知会将我国的生物制药产业带向何方？

总之，我国目前生物制药的发展严重偏离了全球生物制药的发展方向，给人一种拾遗补缺的感觉，并没有抓住生物制药的主流，甚至和主流有渐行渐远的倾向。尽管国家投入巨资，有意建立动物细胞大规模培养技术平台，但是事与愿违，动物细胞表达的产品几乎成了中国生物制药的一个死结。

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