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AAA密金虫 (正式写手)
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顽固性心绞痛治疗进展
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[关键词] 心绞痛;激光;基因;药物疗法;血小板聚集抑制剂;抗凝药;体外反搏[摘要] 顽固性心绞痛是指传统的抗心绞痛药物均无效,又不适合做冠状动脉内介入治疗和冠脉搭桥术的心绞痛。新的药物治疗(新的抗血小板药物、低分子肝素、溶栓药物、抗心肌缺血的代谢疗法)、神经刺激、增强的体外反搏、激光血管重建术、基因治疗、经皮穿刺心肌静脉动脉化、心脏移植代表了目前顽固性心绞痛治疗上的新的探索。[中图分类号] Ｒ541.4;Ｒ972[文献标识码] Ａ 顽固性心绞痛的确立必须符合2个标准 1)病人存在客观的心肌缺血的依据[经运动试验、激发试验、冠状动脉(冠脉)造影证实],并产生严重的心绞痛症状。(2)所有现存的治疗心绞痛的方法均无效,经心血管介入医生和心外科医生会诊后认为不适合做冠脉内介入治疗或冠脉搭桥术。据估计,美国每年有大于10万人被诊断为顽固性心绞痛[1]。这些病人的存在是对心绞痛治疗的重大挑战,也促进了对顽固性心绞痛治疗的新的探索。本文将近年来国外对顽固性心绞痛治疗的新的探索作一介绍。心绞痛的经典治疗1 肾上腺素β受体(β受体)阻滞药 是治疗心绞痛的重要药物。β受体阻滞药通过降低心肌收缩力和减慢心率可减少心肌氧耗;通过延长心脏舒张期可增加冠脉灌注时间,从而增加冠脉灌注。β受体阻滞药对劳累型心绞痛效果较好。β受体阻滞药可增加运动耐量,减少心绞痛的发作次数。2 钙通道拮抗药 也是治疗心绞痛的重要药物。非二氢吡啶类钙通道拮抗药有降低心肌收缩力和减慢心率的作用,可减少心肌氧耗;有一定的扩张外周血管和扩张冠脉的作用,可增加心肌氧供。二氢吡啶类钙通道拮抗药扩张外周血管和扩张冠脉作用强。3 硝酸酯类药物 是一种非内皮细胞依赖性的血管扩张药,对静脉和冠脉有强大的扩张作用,可增加心肌氧供并通过减少心脏前负荷减少心肌氧耗;尚有改善血管内皮功能的作用。还可增加冠脉的侧支循环。4 阿司匹林(ａｓｐｉｒｉｎ) 不可逆地抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶,使凝血烷(ＴＸＡ2)生成减少,起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。5 血管紧张肽转换酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎ ｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制药 ＡＣＥ抑制药已成为心绞痛治疗的重要药物[2]。ＡＣＥ抑制药不仅可从增加心肌氧供、减少心肌氧耗2个方面改善心肌缺血,而且可从抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗炎性细胞浸润、抗血管平滑肌增殖等角度抗心肌缺血。心脏结果预防评估(ＨｅａｒｔＯｕｔｃｏｍｅｓＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＥｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)研究表明ＡＣＥ抑制药雷米普利(ｒａｍｉｐｒｉｌ)可使冠心病病人死亡率和缺血事件发生率减少22%[3]。ＡＣＥ抑制药预防事件(ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＥｖｅｎｔｗｉｔｈＡＣＥＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ,ＰＥＡＣＥ)和培哚普利减少稳定型冠脉疾病心血管事件欧洲试验(ＥｕｒｏｐｅａｎＴｒｉａｌｏｎｔｈｅＲｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆＣａｒｄｉａｃＥｖｅｎｔｓｗｉｔｈＰｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌｉｎＳｔａｂｌｅＣｏｒｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ,ＥＵＲＯＰＡ)研究[4]也表明ＡＣＥ抑制药对心肌缺血治疗有利。6 降脂药物 特别是他汀类降脂药物对心肌缺血治疗有利,可减少心血管事件的发生率。其机制与稳定动脉粥样硬化斑块和抗炎症反应有关[5]。最近完成的阿托伐他汀与血管重建比较试验(Ａｔｏｒ ｖａｓｔａｔｉｎＶｅｒｓｕｓＲｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎＴｒｅａｔｍｅｎｔ,ＡＶＥＮＴ)中比较大剂量阿托伐他汀(ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ)和一般降脂药物加上选择性血管成形术的疗效。结果大剂量阿托伐他汀组与对照组相比可使冠心病事件更加减少[6]。7 手术治疗 对大多数药物治疗无效的心绞痛病人,可进行冠脉内介入治疗或冠脉搭桥术。由于技术的进步和医生经验的积累,施行冠脉内介入治疗或冠脉搭桥术的人数正逐年增加。美国每年大约有70万冠脉内介入治疗病人,4万冠脉搭桥术病人[4]。顽固性心绞痛治疗进展1 药物治疗1.1 抗血小板治疗 新的抗血小板药物正不断问世。阿司匹林仅抑制ＴＸＡ2激活的血小板聚集,噻氯匹啶(ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ)和氯吡格雷(ｃｌｉｐｉｄｏｇｒｅｌ)可抑制ＡＤＰ激活的血小板聚集,而血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗药可抑制血小板聚集的最后共同途径,是最有效的抗血小板药物。在不稳定型心绞痛氯吡格雷预防复发事件(ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎＵｎｓｔａｂｌｅＡｎｇｉｎａｔｏＰｒｅｖｅｎｔＲｅｃｕｒｒｅｎｔＥｖｅｎｔｓ,ＣＵＲＥ)试验中,观察到氯吡格雷和阿司匹林合用可使不稳定型心绞痛病人心血管事件减少20%[7]。1.2 低分子肝素 低分子肝素使心肌缺血治疗有了新的药物。低分子肝素具有抗凝作用强、不良反应小、使用方便等优点,可缓解心绞痛症状、改善运动耐量,并减少心血管事件的发生率。1.3 溶栓治疗 目前溶栓治疗已不仅用于急性心肌梗死的治疗,而且可用于不稳定型心绞痛的治疗。ＳＣＨＯＥＢＥＬ对20例顽固性心绞痛病人应用尿激酶(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)治疗。12ｗｋ后,凝血因子Ｉ降低了34%,每周心绞痛发作次数减少74%,运动耐量改善51%[ＳＣＨＯＥＢＥＬＦＣ,ＬＥＳＣＨＫＥＭ,ＪＡＸＴＷ,ｅｔａｌ.Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｕｒｏｋｉｎａｓｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｎｄ ｓｔａｇｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ:ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ.ＣｌｉｎＣａｒｄｉ ｏｌ,1996,19(2):115 120.]。ＬＥＳＣＨＫＥ对99例顽固性心绞痛病人比较大剂量尿激酶和小剂量尿激酶的疗效。结果大剂量尿激酶组凝血因子降低、血粘度降低,心绞痛发作次数减少,运动耐量改善[ＬＥＳＣＨＫＥＭ,ＳＣＨＯＥＢＥＬＦＣ,ＭＥＣＫＬＥＮＢＥＣＫＷ,ｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｕｒｏｋｉｎａｓｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｎｄ ｓｔａｇｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｓｅ ｒｅ ｓｐｏｎｓｅｔｒｉａｌ.ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ,1996,27(3):575 584.]。1.4 心肌缺血的代谢疗法 其基本思想是:在心肌血液供应减少从而心肌供氧减少的情况下,抑制脂肪酸代谢,促进葡萄糖代谢,使氧得到更有效的利用,产生更多的能量以满足心脏的需要。曲美他嗪(ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ)是一个使用时间较长的用于抗心肌缺血代谢疗法的药物,大量研究表明其可减少心绞痛发作次数,提高运动耐量[8]。雷诺嗪(ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ)是一个较新的抑制脂肪酸代谢的药物。在最近完成的稳定型心绞痛雷诺嗪联合测定(ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＡｓ ｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＲａｎｏｌａｚｉｎｅｉｎＳｔａｂｌｅＡｎｇｉｎａ,ＣＡＲＩＳＡ)研究中,823例已接受β受体阻滞药和钙通道拮抗药的心绞痛病人随机分为大剂量雷诺嗪组、小剂量雷诺嗪组和对照组。经2ｗｋ治疗后,大剂量雷诺嗪组和小剂量雷诺嗪组均观察到运动耐量明显改善。与对照组相比,大剂量雷诺嗪组观察到每周心绞痛发作次数减少[4]。2 神经刺激 在心绞痛治疗中应用神经刺激的基本思想是阻断心绞痛疼痛的传入神经(传向中枢),·907· 中国新药与临床杂志(ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ),2004年10月,第23卷 第10期Ｅ ｍａｉｌ:ｘｙｙｌｃ@ｓｈｙｙｘｘ.ｃｏｍ ｈｔｔｐ://ｘｙｙｌ.ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ.ｎｅｔ.ｃｎ ｈｔｔｐ://ｚｇｘｙｙｌｃｚｚ.ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ.ｃｏｍ.ｃｎ从而缓解心绞痛病人的主观症状。目前主要采用经皮穿刺电神经刺激(ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ,ＴＥＮＳ)和脊髓刺激(ｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｓｔｉｍｕｌａ ｔｉｏｎ,ＳＣＳ)的方法来阻断心绞痛疼痛的传入神经。在ＴＥＮＳ中,置放2个电极。一个放在疼痛最明显的部位皮下,另一个放在左侧胸对应位置皮下。刺激强度在痛觉阈值下。在ＳＣＳ中,一个电极通过胸4～胸6穿刺放于胸1～胸2硬膜外,另一电极放于左上腹皮下。根据“门控理论”(ｇａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｏ ｒｙ),较粗的有鞘的Ａ型纤维(非感受伤害的)高频刺激可抑制较细的无鞘的Ｃ型纤维的冲动,使中枢对疼痛的感受减弱,这就是神经刺激治疗顽固性心绞痛的理论基础。神经刺激还可降低交感神经活性,减少心肌耗氧。ＳＣＳ还可促进心肌血流量流向缺血区域[9]。研究表明ＴＥＮＳ可增加运动耐量,减少心绞痛的发作次数,减少硝酸甘油的用量[10]。ＳＣＳ也可减轻心绞痛症状,改善运动耐量。在电刺激与冠脉搭桥术比较(ｔｈｅＥｌｅｃｔｒｉｃａｌＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＶｅｒｓｕｓＣｏｒｏｎａｒｙＢｙｐａｓｓＳｕｒｇｅｒｙ,ＥＳＢＹ)试验中,104例病人随机分为电刺激组和冠脉搭桥组。经6ｍｏ随访,2组心绞痛症状均缓解。与电刺激组相比,冠脉搭桥组运动耐量改善较多,ＳＴ段压低恢复较好。但冠脉搭桥组51例中有7例在随访期死亡,而电刺激组仅1例死亡[11]。必须清醒地看到,电刺激并不能真正消除心肌缺血以及心肌缺血带来的血流动力学变化,只能减轻疼痛症状。因此只能用于诊断明确、各种药物治疗均无效、冠脉内介入治疗和冠脉搭桥术均不合适的顽固性心绞痛病人。3 增强的体外反搏 体外反搏将袖带绑在病人的双腿上,利用心电图控制反搏泵的充气和放气。体外反搏治疗心肌缺血的机制是:收缩期袖带放气,使心脏后负荷降低、心肌耗氧减少,并使心脏收缩期缩短、舒张期延长、心肌充盈时间延长;舒张期袖带充气,使心肌充盈压增加、心肌充盈增加。动物实验表明体外反搏可促进冠脉侧支循环。在增强体外反搏多中心研究(ＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＳｔｕｄｙｏｆＥｎｈａｎｃｅｄＥｘｔｅｒｎａｌＣｏｕｎｔｅｒＰｕｌｓａｔｉｏｎ,ＭＵＳＴ ＥＥＣＰ)中,139例病人分为高压[40ｋＰａ(300ｍｍＨｇ)]增强体外反搏组和低压[10ｋＰａ(75ｍｍＨｇ)]增强体外反搏组。所有病人在4～7ｗｋ内接受35次每次1ｈ的增强体外反搏治疗。结果高压增强体外反搏组心绞痛发作次数减少,运动耐量改善[12]。最近完成的研究支持ＭＵＳＴ ＥＥＣＰ的结果。病人在接受35ｈ的增强体外反搏治疗后,运动耐量改善,心肌铊显象显示灌注缺损区域减少,心脏血流动力学改善[13]。另一个国际性的增强体外反搏研究共收入978例顽固性心绞痛病人,心绞痛按加拿大心血管协会(ＣａｎａｄｉａｎＣａｒ ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｏｃｉｅｔｙ,ＣＣＳ)分级为ＩＩＩ～ＩＶ级。经增强体外反搏治疗后,81%的病人ＣＣＳ心绞痛分级提高1级以上,病人生活质量明显提高[14]。4 激光血管重建术 激光血管重建术是应用激光技术在心肌上打孔,使左心室内的含氧血经激光打成的小孔道流向心肌,对心肌进行灌注,以部分补偿由于冠状动脉狭窄而造成的心肌供血不足。经典激光血管重建术采用手术的方法。左侧胸廓切口,应用高能二氧化碳激光在心肌上形成10～50个孔道。孔道的心外膜开口一般会自行闭塞,或短暂按压后会闭塞。整个手术不需体外循环和心脏停跳。ＨＯＲＶＡＴＨ的研究表明激光血管重建术可减轻心绞痛症状,改善心肌灌注[ＨＯＲＶＡＴＨＫＡ,ＣＯＨＮＬＨ,ＣＯＯＬＥＹＤＡ,ｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌａｓｅｒｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｔｒｉａｌｗｉｔｈｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌａｓｅｒｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｕｓｅｄａｓｓｏｌｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｅｎｄ ｓｔａｇｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ.ＪＴｈｏ ｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ,1997,113(4):645 654.]。ＳＣＨＯＦＩＥＬＤ将188例ＣＣＳ分级为ＩＩＩ～ＩＶ级的顽固性心绞痛病人分为激光血管重建术组和对照组。经12ｍｏ随访,血管重建术组心绞痛分级降低,需用的抗心绞痛药物减少,住院时间减少。但2组总死亡率和运动耐量无差别[15]。ＦＲＡＺＩＥＲ将192例大部分为ＣＣＳＩＶ级的顽固性心绞痛病人分为激光血管重建术组和对照组。结果血管重建术组心绞痛分级降低,生活质量指数改善,正电子发射ＣＴ心肌铊显象显示心肌灌注改善。12ｍｏ内,血管重建术组仅2%的病人因心绞痛而住院,而对照组为69%。但2组死亡率无差别[16]。ＡＬＬＥＮ将275例ＣＣＳＩＶ级的顽固性心绞痛病人分为激光血管重建术组和对照组。结果血管重建术组心绞痛分级降低,生活质量改善,运动耐量改善,住院时间减少,但2组死亡率无差别[17]。在心绞痛治疗 激光与正常治疗比较(ＡｎｇｉｎａＴｒｅａｔｍｅｎｔ ＬａｓｅｒｓａｎｄＮｏｒｍａｌＴｈｅｒａｐｉｅｓｉｎＣｏｍｐａｒｉｓｏｎ,ＡＴＬＡＮＴＩＣ)研究中,182例ＣＣＳＩＶ级的顽固性心绞痛病人分为激光血管重建术组和对照组。结果血管重建术组心绞痛分级降低,生活质量改善,运动耐量改善。但2组心肌灌注、射血分数和总死亡率无差别[18]。目前激光血管重建术已发展到经皮穿刺的方法。通过经皮穿刺将激光头送到左室腔,再进行激光打孔。在心肌内穿孔心绞痛分级改善(ＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｎｇｉｎａＣｌａｓｓＩｍｐｒｏｖｅ ｍｅｎｔｆｒｏｍＩｎｔｒａｍｙｏｃａｒｄｉａｌＣｈａｎｎｅｌｓ,ＰＡＣＩＦＩＣ)研究中,221例ＣＣＳ分级ＩＩＩ～ＩＶ级的顽固性心绞痛病人分为激光血管重建术组和对照组。结果激光血管重建术组心绞痛分级下降、运动耐量改善,生活质量提高。但2组死亡率无差别[19]。5 基因治疗 目前顽固性心绞痛的基因治疗是采用基因技术促进心肌血管增生。方法是将含有能表达血管内皮生长因子的基因的质粒涂在球囊的外膜上。在进行球囊扩张时将这种质粒带入冠脉内膜上,起到刺激冠脉内血管生长的作用。目前采用腺病毒作为载体进行基因转移。除转移表达血管内皮生长因子的基因外,目前还转移基本的成纤维细胞生长因子基因,以促进血管生长,改善血管内皮功能,增加心肌血供。ＵＤＥＬＳＯＮ对59例顽固性心绞痛病人输注重组型成纤维细胞生长因子基因。180ｄ后,试验组心肌灌注增加。但左室射血分数无改善[20]。有研究对13例顽固性心绞痛病人输注血管内皮生长因子基因。结果治疗组心绞痛症状减轻,硝酸甘油用量减少,运动耐量改善,心肌灌注增加。但射血分数无改变[4]。在腺病毒基因治疗(Ａｄｅｎ ｏｖｉｒｕｓＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ,ＡＧＥＮＴ)试验中,对治疗组转移成纤维细胞生长因子基因。结果治疗组运动耐量改善[4]。6 经皮穿刺心肌静脉动脉化 心肌静脉动脉化的理论基础是1)心肌静脉之间有丰富的相互联系,去除一根静脉后不会影响心肌的血液回流。(2)将心肌静脉与动脉接通后,一段时间后静脉壁可发生动脉样变化。(3)当心肌静脉与动脉接通后,动脉血可沿静脉分支对心肌进行灌注。(4)动脉粥样硬化非常严重的病人,心肌静脉上很少发生动脉粥样硬化病变。ＯＥＳＴＥＲＬＥ在2001年报道了1例53ａ男性顽固性心绞痛病人。该病人左冠状动脉前降支中段严重狭窄,远端有一个较长的弥漫性的病变,不适合做冠脉内介入治疗和冠脉搭桥术。作者在超声的指导下,用一根特殊的针从左前降支阻塞近端进入邻近的静脉,然后用一个特殊的连接器将左前降支阻塞近端与静脉连接起来,再将该静脉的远端用栓子堵塞住,迫使血液沿静脉逆向对心肌进行灌注[21]。术后病人心绞痛症状消失,3ｍｏ后冠脉造影显示该“静脉”血流通畅,放射核素显示心肌灌注增加,病人运动耐量改善。经皮穿刺心肌静脉动脉化的另一应用是进行“经皮穿刺冠脉搭桥术”,即在阻塞冠脉近端与邻近静脉间作一个连接,再在该静脉与阻塞动脉远端间作一个连接[22]。该静脉作为一段移植血管。经皮穿刺心肌静脉动脉化目前还刚刚起步。7 心脏移植 对所有方法均无效的病人,心脏移植是最后的选择。但心脏移植供体少,心脏移植后1ａ存活率为80%,10ａ存活率为40%。这些均应在术前告知病人。总之,顽固性心绞痛治疗的研究仍在进行中,激光血管重建术、基因治疗、经皮穿刺心肌静脉动脉化等可能是较有前途的治疗方法 |
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