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[交流] 2005年临床医学进展回顾《肺癌治疗》

2005年临床医学进展回顾《肺癌治疗》篇
广东省人民医院肿瘤中心广东省肺癌研究所吴一龙

吴一龙肿瘤学教授,博士生导师,广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长、广东省肿瘤防治中心主任,美国外科学院院士。现任中国抗癌协会常务理事、肺癌专业委员会主任委员、临床肿瘤协作中心副主任委员、信息专业委员会副主任委员、中德医学会理事、中国癌症研究基金会理事、广东省医学会肿瘤学会副主任委员、广东省循证医学科研中心主任,担任《循证医学》杂志主编、《中国肺癌杂志》、《肿瘤防治研究》、《肿瘤研究与临床》杂志副主编,国内十几家中英文杂志编委。国务院特殊津贴享受者,中央保健委员会第三届专家组成员。2004年荣获全国首届“中国医师奖”。

目前以第一负责人承担科研课题6项——国家攻关课题1项、部省级课题4项、市科技局重点科技攻关项目1项。获省部级奖3项,高校奖4项。在国内外核心期刊上发表学术论文200余篇,其中被国际SCI、EI、Medline收录的学术论文10篇。主编《肺癌多学科综合治疗的理论与实践》、《现代肺癌病理与临床》等专著。

2005年,关于肺癌的临床研究,用“多姿多彩”来形容一点也不为过。靶向药物吉非替尼、埃罗替尼(erlotinib)与表皮生长因子受体(EGFR)的关系,靶向抗体与化疗药物联用的新突破,化疗方案的个体化选择,辅助化疗和新辅助化疗新证据的发掘和警示,犹如春潮涌动,昭示肺癌治疗的一个新时期——肺癌个体化治疗时代即将到来。

酪氨酸激酶抑制剂:药物使用的人种差异和遗传差异

哈佛医学院的学者对吉非替尼继发耐药性基因突变的发现,从分子遗传学的角度揭示了癌细胞如何巧妙地规避抗癌药物的杀伤作用。研究者在1例服用吉非替尼取得完全缓解,2年后复发的男性肺腺癌患者的组织活检标本中,发现了EGFR20外显子的继发性点突变T790M,这一突变使苏氨酸(threonine)变成蛋氨酸(methionine),蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合,于是产生了耐药性。这一发现既使我们明白了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药机制,也向我们提出了如何克服这种突变所引起的耐药的新课题。

令人感兴趣的是几项与TKI有关的大型临床研究的探索性研究结果。加拿大学者对EGFR与埃罗替尼疗效关系的研究显示,在可评价的197例患者中,EGFR的突变率为23%,其中腺癌患者EGFR突变率为28%,非腺癌患者为16%(P=0.05);男性突变率22%,女性突变率24%;吸烟者突变率21%,非吸烟者31%。EGFR突变、EGFR免疫组化(IHC)表达和EGFR基因扩增量与埃罗替尼的有效率相关,但只有高的EGFR基因扩增量具有统计学意义(P=0.03),IHC阳性肿瘤和高EGFR基因扩增量对生存有影响,但EGFR突变对生存没有影响。研究者认为,EGFR的突变分析不能预测埃罗替尼的疗效。

与埃罗替尼不同的是吉非替尼的IDEAL和INTACT研究。在IDEAL研究中,EGFR的突变率为18%(14/79例),其中57%的突变见于女性患者,86%突变见于腺癌患者。EGFR突变者吉非替尼的有效率为46%,野生型为10%(P=0.005);突变型患者的无进展生存时间也好于野生型,但两者的总生存没有差异。在IDEAL研究中,基因扩增既不能预测有效率,也不能预测生存率。

在INTACT研究中,EGFR的突变率为10.6%,无进展生存和总生存与EGFR突变有关,但与基因扩增无关。有意思的是该研究显示,如果有突变者,化疗+TKI的有效率达72%,而单化疗只有40%,这意味着如果选择有突变的患者,化疗+TKI可能获得更高的有效率。当然,要回答这一问题,必须有关于化疗+TKI和TKI的头对头临床随机对照试验结果。韩国最近报告的一项关于吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期临床研究结果可供参考。该研究共入组55例晚期转移性、从不吸烟的肺腺癌患者,有效率达61.1%,33例有效者中位疗效持续时间为32周,1年生存率76.7%,中位无进展生存期26周,其近期疗效和1年生存率已超过治疗晚期NSCLC的金标准——含铂两药联合化疗方案。

中国大陆也有关于EGFR突变和吉非替尼疗效关系的研究。我们在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上报告,在135例NSCLC患者中发现21例EGFR突变,总的突变率为19.3%,男性突变率21.3%,女性突变率26.8%;吸烟者突变率17.3%,非吸烟者30.0%;腺癌者突变率34.1%,非腺癌者5.7%。有突变者吉非替尼的有效率为66.7%,无突变者无一例有效,最好的状况只是稳定。初步结果显示,中国人群EGFR突变与吉非替尼的疗效相关。

Gumerlock等的进行SWOG 0126研究,是专门针对支气管肺泡癌采用单药吉非替尼治疗的Ⅱ期临床试验,研究者也同时作了K-ras和EGFR突变的分析。共有67例患者进入研究,K-ras突变率为30%(19/64例),其中吸烟者17例,不吸烟者2例(P<0.07),这一组患者对吉非替尼的反应率仅为6%(1/19例); EGFR突变率为18%(12/65例),其中有10例是吸烟者,吉非替尼的反应率为33%(4/12例),疗效优于K-ras突变者(P=0.026);K-ras和EGFR同时突变者为6%(4/62例),4例患者没有一例对吉非替尼有反应。显然,上述结果提示,K-ras转录与吸烟有关,K-ras和EGFR同时突变者少见,吉非替尼对没有K-ras突变的肺泡细胞癌或EGFR突变者有更好的疗效,K-ras可作为吉非替尼耐药的潜在分子标志。

就目前的研究结果来看,EGFR突变、EGFR基因扩增和EGFR蛋白免疫组化检测等3种方法,究竟哪一种方法可用于预测TKI治疗的疗效仍有许多矛盾的地方,尚需进一步研究。

靶向药物和化学治疗联合应用

小分子靶向药物不能联用化学治疗

2005年颇受关注的一个小分子靶向药物是bexarotene。Bexarotene能选择性地活化视黄素X受体(RXR),诱导细胞分化,抑制细胞生长和转移。两项大规模的Ⅲ期临床试验SPIRITⅠ和SPIRITⅡ探讨了bexarotene和化疗联合应用治疗NSCLC的问题。SPIRITⅠ研究将bexarotene联用长春瑞滨/顺铂与单用长春瑞滨/顺铂进行比较,SPIRITⅡ将bexarotene联用紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇/卡铂进行比较。结果显示,bexarotene和含铂两药方案联用并不能提高初次化疗的转移性NSCLC的疗效,两项研究均为阴性结果。

在此之前,已有关于吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUNE研究,失败于和化疗联用治疗NSCLC。尽管小分子靶向药物和化疗联用连遭败绩,但失败总是孕育着希望。许多研究者注意到,在有关吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUTE研究中,总有一部分患者获得生存益处。2005年让人眼花缭乱的EGFR突变和吉非替尼、埃罗替尼疗效之间的研究已明白地告诉我们,通过基因组学的深入研究,有可能实现对癌症的个体化治疗,这一梦想正离我们越来越近。

靶向抗体可以联用化疗治疗

美国东部肿瘤协作组(ECOG)的4599研究,将靶向抗体药物贝伐单抗和紫杉醇/卡铂方案联用,产生了肺癌治疗史上第一个分子靶向抗体和传统的细胞毒化疗药物联用的阳性结果。鉴于有关贝伐单抗的Ⅱ期临床随机研究中,5度血液性毒性多见于鳞癌,因此,ECOG 4599研究将对象集中在非鳞癌的晚期NSCLC上。研究始于2001年7月,2004年4月入组完毕。共有878例患者入组,其中444例患者接受PC方案(紫杉醇200 mg/m2/卡铂AUC=6,d1),434例接受PCA方案(PC+贝伐单抗15 mg/kg,d1,6周期后继续使用贝伐单抗直到疾病进展或不能耐受)。结果显示,PCA组和PC组的有效率分别为27%对10%(P<0.0001),中位生存时间为12.5个月对10.2个月(P=0.0075),中位无进展生存时间为6.4个月对4.5个月(P<0.0001)。

亚组分析显示,接受贝伐单抗治疗的男性,其生存疗效要好于女性,研究者Sandler认为,ECOG 4599是过去10年来第一项在未治疗过的转移性NSCLC患者中显示有生存优势的临床随机对照研究,也是第一个显示靶向药物和化疗联合能提高NSCLC疗效的随机试验。因此,PCA方案被ECOG建议为非鳞NSCLC的新的标准治疗方案。

NSCLC化疗方案的个体化选择

Rosell进行了一项非常有意思的研究,晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1 mRNA的情况选择接受不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组不论其ERCC1 mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1 mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%,效果最好,非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1 mRNA高表达的NSCLC,有效率为37.7%,对照组为40.4%,ERCC1 mRNA低表达组与其他两组相比,差异有统计学意义(P=0.02)。肿瘤组织的ERCC1 mRNA水平可用于预测含铂两药方案对NSCLC的疗效。

我们的一项关于辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验(CSLC0201),探讨了β-tublinⅢ在预测NSCLC术后辅助化疗疗效中的价值,患者均为完全性切除的NSCLC,术后辅以多西他赛/卡铂4周期化疗,结果显示,β-tublinⅢ阳性组的中位无复发时间只有6个月,阴性组为26个月(P=0.006);在辅助化疗无效组,66.7%出现β-tubulinⅢ阳性表达,明显高于辅助化疗有效组(14.3%,P=0.063)。

NSCLC完全切除术后的辅助化疗

从2003年开始,每年的ASCO大会,总要给人带来有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的好消息。

2003年有IALT,2004年有BR10和GALGB9633研究。2005年呢?被称为ANITA的研究,报告了术后长春瑞滨/顺铂(NP)方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访结果,再一次证实了术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势,患者7年生存率为45.3%对36.8%(P=0.0013)。多变量分析显示,除了没有淋巴结转移、分期较早和年龄<55岁等3个自身因素之外,辅助化疗是影响生存的重要因子(P=0.002)。

受近年几项随机研究阳性结果的影响,许多将单独手术作为对照组的临床研究(不管是新辅助化疗还是辅助化疗)均宣布提前终止。这无疑是一个信号,即越来越多的证据支持将辅助化疗作为NSCLC完全切除术后的常规治疗。

但目前的问题在于,临床上是否能更精确地选择更特定化的患者进行术后辅助化疗呢?从近年取得阳性结果的大规模多中心临床试验(表1)中不难发现,NP方案适于Ⅱ期和Ⅲa期NSCLC的术后辅助化疗,而对Ⅰb 期NSCLC的术后辅助化疗,就目前的证据而言,选择紫杉醇/卡铂(TC)方案为好。

NSCLC的术前化疗

随着对NSCLC辅助化疗的不断肯定,有关术前化疗的研究再次引起人们的注意。Pisters报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的S9900研究结果。这也是人们一直在关注的由西南肿瘤协作组(SWOG)牵头,美国肿瘤外科学会协作组(ACOSOG)、ECOG、美国中北部肿瘤治疗协作组(NCCTG)和美国放射治疗协作组(RTOG)等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为Ⅰb~Ⅲa(T3N0~1非N2)期NSCLC患者,原预计入组600例,因辅助化疗已有阳性结果,再用单独手术作为对照不符合伦理学原则,因此尽管尚未达到入组例数,该研究仍然于2004年7月提前结束入组。共有354例患者入组,其中180例入组术前化疗,174例入组单独手术,最后确定的例数为335例。术前化疗方案为紫杉醇225 mg/m2/3h,卡铂AUC=6,3周重复,共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。77%的患者完成术前3周期的化疗,治疗相关死亡在化疗组为3例,化疗组术后30天死亡者6例,单手术组4例。术前化疗组2年生存率为68%,单手术组64%,差异无统计学意义,但显示了有利于术前化疗的趋向,也充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性。

关于术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的CHEST Ⅲ期临床试验,该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效,原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月至2004年12月,来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组(141例)和术前化疗组(126例)。结果显示,术前化疗组的有效率为32.5%(21.1%不能评价),完成术前3个周期化疗的病人为79.4%,术前化疗组和单独手术组6个月无复发生存率分别为89.1%和79.6%。

总体而言,术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确,而且可能也较难明确,因为大部分研究因伦理问题而被迫停止。未来的方向应是进行比较术前化疗与术后化疗的随机对照研究。

手术在N2期NSCLC的地位

Ⅲa-N2期NSCLC患者诱导化疗后的最佳局部治疗手段是选择手术还是选择放射治疗尚未明确。2003年引起轰动的北美0139(RTOG 9309)研究,今年更新数据报告了5年的随访结果,显示患者5年无复发生存率在手术组为22.4%,放疗组为11.1%(比值比0.77,P=0.017),但总的5年生存率为27.2% 对20.3%(比值比0.63,P=0.10)。该项研究结果再次强调,化放疗后手术相对于化放疗,能提高Ⅲa-N2期NSCLC患者的无复发生存率,有提高总生存率的趋向,但这一治疗模式不适于需要全肺切除的患者。

EORTC 08941研究与RTOG 9309研究有所不同,它的入选病例为组织学或细胞学证实的Ⅲa-N2期NSCLC,方案为先给予3周期的含铂方案诱导化疗,有效者被随机分为手术组和放射治疗组。手术组接受完全性切除+淋巴结清扫术,酌情接受术后放射治疗(PORT);胸部放射治疗组剂量为纵隔至少40 Gy(2 Gy/d)加累及野至少60 Gy。结果显示,572例注册患者诱导化疗的平均有效率为61.5%,有效的333例随机分入手术组167例,放疗组166例,5年生存率在手术组为16%,放射治疗组为13%。研究者认为,对于经过选择的Ⅲa-N2期NSCLC患者,诱导化疗后手术与诱导化疗后放射治疗相比,既不能改善无进展时间也不能提高总生存率。因此,对于Ⅲa-N2期NSCLC,选择非手术的治疗为好。

从以上两项研究可以看出,对于N2期NSCLC,有效的术前治疗必须包括放射治疗,新辅助治疗后有效的局部治疗是手术治疗,但前提是只能进行肺叶切除而不能进行全肺切除。

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