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wuxiaolong

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专业: 中药学其他科学问题

[交流] 稳定性考察

稳定性考察
1、Q1A-新原料药及制剂的稳定性考察，本培训只涉及原料药的稳定性考察。
1.1 使用范围：
第I、II气候区域，中国属于此气候区域

1.2 强制降解：
帮助识别可能的降解产物、了解降解旁路、验证分析方法反映稳定性变化的能力、验证分析方法的适用性。如强制降解产生的杂质在加速/长期实验中均未产生，可不必强求分析方法对这些杂质的专属性。
强制降解试验取一批产品做即可。
强制降解试验条件：1、高热：高于加速试验温度10℃（如50℃、60℃）；2、高湿：如超过RH75%；3、氧化；4、光解（具体条件参见Q1E）；5、酸碱破坏。
强制降解结果应作为申报资料的一部分递交。

1.3批次的选择：
用相同工艺生产的、同等批量的、质量相当的头三批
（Q7A要求：之后每年至少增加一批，如工艺等其他变更可能对产品稳定性造成负面影响的，相关批次也应加入稳定性考察。）

1.4 包装：模拟市售包装

1.5 质量标准
参见Q6Q、Q6B，降解产物参见Q3A。
应考察在储存期间可能发生变化的质量、安全和/或有效性方面的指标。应包括适当的物理、化学、生物学和微生物学方面的检测。应使用验证过的，能反映稳定性变化的分析方法。
1.6 试验频率：
长期试验：第一年：每三个月一次（即0、3、6、9、12个月）
第二年：每六个月一次（即18、24个月）
之后：每12个月一次。直至有效期或复检期或之后一年。
加速试验：至少测三次（包括原始及最终点），一般为第0、3、6个月。如产品不稳定，可增加试验频率。如果加速试验中发现有明显变化（不符合质量标准），应进行中间储存条件试验，至少测四次（包括原始及最终点），一般为第0、6、9、12个月。

1.7 储存条件：
一般情况
储存条件
长期* 25℃±2℃/ RH60%±5%或者30℃±2℃/ RH65%±5%
中间** 30℃±2℃/ RH65%±5%
加速 40℃±2℃/ RH75%±5%
*长期试验可以选择上述两种条件中的一种
**如长期试验在30±2℃/ RH65%±5%下进行，则没有中间条件
须储存在冰箱中的原料药
储存条件
长期 5℃±3℃
加速 25℃±2℃/ RH60%±5%
如3-6个月间，加速试验发生明显变化的，复检期或有效期按长期试验的数据制定。如3个月内，加速试验发生明显变化的，应考虑在短期非冷藏条件（如运输、配制等）下，产品的稳定性。还应增加一批产品再做稳定性考察，为期6个月，但必须在开头3个月内增加检测频率。
须冷冻的原料药
储存条件
长期 -20℃±5℃
可在稍高的温度下考察一批产品的稳定性（如5℃±3℃或25℃±2℃），以确定非冷冻条件（如运输、配制）下产品的稳定性。
须在-20℃以下储存的，根据实际情况制订有效期。

1.8 稳定性承诺：如果递交材料时还未完成稳定性考察，应递交承诺表示将完成稳定性考察。
如取三批产品进行稳定性考察，但还未完成的，承诺完成稳定性考察至复检期/有效期或之后一年。
如取少于三批产品进行稳定性考察的，承诺完成三批产品的稳定性考察。
如递交材料中没有生产规模的产品的稳定性考察数据，承诺将头三批产品加入稳定性考察中并完成稳定性考察。
除非有充分理由，稳定性考察方案不能随意进行修改。

1.9 评估：参见Q1E。

1.10 声明/标签：
应在标签上注明适宜的储藏条件，这些条件是以稳定性考察数据为基础的。储藏条件描述用语应清楚明确，避免使用“环境条件”或“室温”等模糊的描述，如产品不能冷冻还应特别说明。
标签上还应有复检期，复检期应根据稳定性考察数据制订。

2、Q1B- 新原料药及制剂的光稳定性，本培训只涉及原料药
2.1光稳定性试验份两种类型：1、强制降解试验，目的为验证分析方法及揭示降解旁路，应包括原料药及其溶液（用于分析的）2、确证试验：在一定量的光照下测试样品对光的稳定性。目的是为处理、包装及贴签提供必要的数据支持。上述两种试验一般情况下只取一批样品，如出现分析结果偏差，可再取一到两批样品进行测试。

2.2光源：可选择的光源有两种：1、日光灯（如有320nm以下的光线，应滤除）、氙灯、金属卤化物灯；2、同时使用冷光源白色荧光灯和近紫外荧光灯（320nm到400nm有特殊谱线，最大能量再350nm到370nm）。

2.3确证试验程序：光通量不低于120万lux小时，近紫外能量不低于200瓦小时/平方米。样品旁最好放置暴光计（已校正的）以监测暴光量。如做暗控制对照样品（如用铝箔包装），应与正常样品并排放置。
做确证性试验时，应采取适当措施避免其他物理因素影响如温度、湿度等。分析测试应检查所有的物理性质的变化（如外观、澄清度或溶液颜色等），并测定含量和降解产物（降解产物分析方法应经验证适用于检测光降解产物。）如果是固体原料药，取样应确保代表性。并同时做暗控制对照。

2.4强制降解试验设计时，应尽量使试验有助于开发与验证确证性试验的测试方法。评估强制降解试验结果时应注意试验结果不应引起定性定量指标的改变，即强制降解试验完全可以出现OOS，不应由于强制降解试验的结果不好而修改产品的质量标准。

3、Q1E-稳定性数据评估
3.1 稳定性考察的目的：根据至少三批产品的稳定性考察数据制订产品复检期/有效期以及储存条件。批间数据差异大会影响复检期/有效期的合理性。
3.2 复检期和有效期的制订：
见附图：X为长期试验的周期、Y为复检期/有效期，计算公式中时间以月为单位。
另：对于非专利药，在申报时可以参照其他公司同品种的复检期/有效期；但申报后稳定性考察必须继续进行直至完成，最终的产品复检期/有效期应根据实际的稳定性考察结果制订。

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