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地高辛降低心衰患者死亡率和住院率
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地高辛是治疗心衰最古老、最廉价的药物。在随机对照研究DIG（Digitalis Investigation Group）试验中，地高辛降低了射血分数≤45％的心衰患者因心衰恶化的住院率，但对其总死亡率无影响。对射血分数＞45％的心衰患者，地高辛未能影响总死亡率或心衰住院率。诊断为心衰的患者（临床有心衰的症状伴正常或接近正常的射血分数）或收缩功能尚存的心衰患者约占所有心衰患者的一半以上。然而，地高辛对这些病人的效益所知甚少，ACEI和β受体阻滞剂的效益也尚未被证实。大部分舒张性心力衰竭的患者主要是老年人和女性，在研究地高辛效应时，常重视血清地高辛浓度（serum digoxin concentration，SDC），其重要性在于判定地高辛的治疗效益和其有害的负反应。 尽管美国FDA赞同和指南推荐使用地高辛，但心衰患者使用地高辛呈下降趋势。最近ACC/AHA心衰指南中降低了地高辛治疗心衰的地位。这种实践和策略的转变可能对发展中国家的心衰治疗和预后产生有害的影响，因为在美国、欧洲和其他发达国家医生遵循指南的建议。对那些不能支付ACEI或β受体阻滞剂治疗费用的患者来说，地高辛仍是可负担的治疗心衰的药物。对于那些不能支付评估左室功能的患者来说，需要一种药物能有效治疗心衰而不管射血分数。 2006年发表在《欧洲心脏杂志》的一篇文章重新分析了DIG研究的资料，我们来看看这篇文章的内容。 DIG研究 DIG研究是一个随机对照研究，评估了地高辛对7788例慢性心衰伴窦性心律患者死亡率和住院率的影响。病人接受四种不同的日剂量（0.125、0.25、0.375和0.50mg）并按年龄、性别、体重和血肌酐水平配对安慰剂组。大部分患者接受ACEI和利尿剂治疗。在随机化时间β受体阻滞剂禁止使用。 DIG研究中6800例心衰患者射血分数≤45％，988例射血分数＞45％，所有患者来自美国的186个医学中心和加拿大116个医学中心（1991年1月～1993年8月）。SDC的定义为：低SDC0.5～0.9ng/ml，高SDC≥1.0ng/ml。 DIG研究结论：地高辛并未降低总体死亡率（地高辛组34.8％ vs 安慰剂组35.1％）。然而，地高辛降低总体住院率和因心功能恶化而导致的住院率。 2006年事后分析DIG研究 分析设计 由于DIG研究主研究和从属研究方案相似，这次事后分析时联合以上研究评估地高辛对所有患者的疗效而不管射血分数。SDC来自最初DIG参加者亚组随机人群，研究者并不知道SDC水平。由于SDC是决定地高辛效应的重要指标，事后分析时仅入选测量过SDC的人群。3889例（49.9％）随机化给予地高辛治疗中1687例患者在随机化治疗1个月后测量过SDC。在这些患者中，982例低SDC，705例高SDC。余下的3899例（50.1％）给予随机化安慰剂治疗者，1月后3861例存活。事后分析使用数据即来自3861例安慰剂组，982例低SDC组和705例高SDC组。 病人特征 所有患者（5548例：低SDC组982例，高SDC组705例，安慰剂组3861例）平均年龄65岁，24％女性，14％非白种人，12射血分数＞45％。在随机化选择的1687例SDC患者中，260例（15％）地高辛给予量≤0.125mg/天，1237例（73％）0.25mg/天，190例（11％）＞0.25mg/天。 与安慰剂相比，低SDC患者年龄较轻、低血清肌酐水平、较少出现肺部淤血和NYHA分级较高的症状以及较少接受利尿剂治疗（见表1）。相反与安慰剂相比，高SDC人群年两较大、血平均肌酐水平较高、更常出现肺淤血和高NYHA分级症状以及更多使用利尿剂治疗。 死亡率和住院率 在40个月的随访时间里，因各种原因死亡者1854例（33％），包括1456例（26％）死于心血管原因，650例（12％）死于心衰恶化。3717次（67％）因各种原因住院，2920次（53％）因心血管原因，1712次（31％）因心衰恶化住院。服用地高辛组第一月内无一人死亡，随访期间安慰剂组仅2人失访。 地高辛和死亡率 比较随访期间所有原因死亡33％安慰剂组，28％低SDC组和42％高SDC组。Kaplan－Meier分析，与安慰剂组相比，低SDC组和高SDC分别降低和增加了未经调整的总死亡率（见图1）。低SDC降低未经调整死亡率22％，在多变量调整后结果未改变。高SDC相对增加未经调整的死亡率23％，多变量调整后此效应消失。 地高辛和住院率 比较33％安慰剂组、23％低SDC组和29％高SDC组心衰住院率。Kaplan－Meier分析显示了第一次因心衰恶化住院情况。低SDC降低了所有原因住院率以及心血管、心衰住院率。高SDC降低了心衰住院率，但对总住院率没有降低（见图2）。与安慰剂相比，低SDC降低了未经调整和多变量调整后心衰住院率38％；与安慰剂相比，高SDC患者显著降低心衰住院率：未经调整为风险比为0.61，调整后为0.53。 亚组分析 低SDC和总死亡率之间的关系见各种亚组分析（见表2）。低SDC可以降低大部分亚组人群死亡率，除非白人亚组以外。低SDC伴射血分数＞45％或性别等无显著意义发现。 预测高SDC 在接受地高辛治疗的1687例患者中，41.8％出现高SDC。年龄、性别、地高辛剂量、血清肌酐水平、使用利尿剂和肺淤血都是高SDC的预测因子。与每日地高辛剂量≤0.125mg的患者相比，每日剂量0.25mg和＞0.25mg剂量的地高辛容易出现高SDC。 地高辛与心力衰竭 对GIG研究事后分析发现地高辛降低了正常窦性心律慢性心衰患者（同时接受ACEI和利尿剂治疗）的心衰住院率。此外，低SDC地高辛降低了总死亡率和各种原因住院率。新的资料显示地高辛在心衰治疗中具有重要作用，而无论射血分数或性别。在发达国家，利尿剂和ACEI是治疗心衰最常见的药物，地高辛在降低死亡率和致残率上具有重要作用，并同时降低了医疗费用。在发展中国家，很多心衰患者未经过左室功能评估，不能支付ACEI和β受体阻滞剂的费用，在这种情况下地高辛是仅有的能够降低死亡率和致残率的药物，占据心衰治疗的重要地位。 地高辛降低死亡率和致残率的效应可 能与其血流动力学和神经体液属性有关。地高辛是唯一不增加死亡率的正性肌力药物，并能改善心衰患者的神经体液状况。长期依赖人们认为地高辛的效应依赖于SDC。然而，这次再评估是第一次证实低SDC对所有心衰患者均有效，包括舒张功性心力衰竭。对那些左室尚存的心衰患者具有较高的住院率，地高辛可以降低其死亡率和健康花费。此外，SDC在0.5～0.9的地高辛降低了死亡率和所有原因的住院率。这在因心衰作为住院原因之一的人群中相当重要，特别是老年人群、心衰住院花费较高的患者和预后不佳的患者。在Val－HeFT和CHARM附加研究中，ARB价格昂贵，并未能降低死亡率并增加了副反应。最后，应在再同步化治疗之前给予地高辛治疗，因为这种治疗是有创而昂贵的。此外，再同步化治疗主要用于宽QRS波心衰患者，而且其疗效难以预计。 地高辛可能是治疗心衰最古老、最廉价的药物。然而，尽管FDA赞同并指南性的建议，但地高辛在心衰患者的使用呈下降趋势。最近的ACC/AHA心衰指南也降低了地高辛在心衰中的治疗地位，对部分选择性患者提倡昂贵的装置治疗。这些政策性的调整部分是由于地高辛缺乏对死亡率的影响的造成的，特别是那些左室功能尚存的心衰患者。尽管再次分析的结果与此相反，但广泛出版的早期研究有关妇女应用地高辛的安全问题也可能与此有关。最后，新型神经激素拮抗剂例如β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，缺乏工业赞助用于地高辛研究，鼓吹在选择性病人中使用昂贵的仪器治疗等均降低了心衰中地高辛的地位。再次分析的结果证实在不考虑SDC的情况下，地高辛降低了慢性稳定心衰患者（男性和女性）而无论收缩功能受损还是尚存者的住院率＞30％，低SDC时显著降低了总死亡率和住院率。这在心衰作为住院原因之一的患者中很重要，特别对于老年人群、心衰住院花费较高者和预后不佳者。 再次分析的发现提高了地高辛在心衰治疗中的价值。地高辛可用于经ACEI、β受体阻滞剂或ARB治疗有或无房颤的收缩功能不全仍有明显症状的患者或不能耐受这些药物的患者。首先，地高辛可以在使用非保钾类利尿剂前减轻患者的症状，因为这些药物可以增加死亡率和住院率。其次，应在保钾利尿剂之前使用，因为这些药物可以导致高钾血症。第三，在ACEI基础上加用ARB之前给予地高辛。 地高辛在发展中国家治疗心衰需特殊考虑。在大部分发展中国家，地高辛和利尿剂是治疗心力衰竭的基础。然而，这些国家的医生跟随美国和欧洲的治疗指南。由于发达国家降低了洋地黄类药物的使用，因此发展中国家也可能跟随降低洋地黄类药物的使用。这可能不适当的增加全球成百上千的心衰患者的死亡率和致残率。这是很重要的一种情况，因为很多发展中国家的心衰患者不能支付ACEI和β受体阻滞剂的费用。由于很多患者不能负担超声心动图评估左室功能的费用，因此，地高辛在发展中国家的心衰治疗中具有特殊的作用。 明确高SDC与那些因素有关，对于不能测定SDC的患者能够降低高SDC风险。研究发现，临床情况稳定的年轻心衰患者（无胸片证实的肺淤血和未接受利尿剂者）以及肾功能者，可给予每日地高辛剂量≤0.25mg的治疗方案。相反，老年心衰患者、女性、肺淤血或接受了利尿剂治疗以及肾功能损害的患者，每日地高辛的治疗量为0.125mg。对具有多种高SDC危险因素的患者，例如老年女性伴慢性肾脏疾病或女性肺淤血患者接受非保钾利尿剂治疗者，地高辛可从0.0625mg开始治疗。如有可能，应监测SDC以指导地高辛治疗。 DIG研究是有关心衰患者地高辛治疗最大、随访时间最长的临床对照研究。由于有关此研究的文献主要是基于DIG研究患者亚组进行分析，并未考虑SDC，较短的观察期限或通常分析短期结果，这次事后分析研究证实了地高辛在心衰谱中广泛的治疗效益。 DIG研究中的心衰患者并未接受β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗。对美国卡维地洛试验事后分析证实无论是否接受卡维地洛治疗者，地高辛与联合终点——各种原因死亡或住院下降有关。在RALES研究中，安体舒通的生存效益只在接受地高辛治疗人群中明显。因此，对于收缩性心衰的患者即或接受了β受体阻滞剂或醛固酮拮抗剂治疗，也没有理由停止地高辛治疗。目前，对于收缩功能尚存的心衰患者中并未有β受体阻滞剂或醛固酮拮抗剂生存效益的证据，因此可以在这些药物中优先选用地高辛。 地高辛 洋地黄糖甙 |
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