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AAA密金虫 (正式写手)
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老药新用—Thalidomide用于癌症的治疗
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Thalidomide是最早上市的非处方镇定剂，早期在很多国家曾用于怀孕妇女的恶心、呕吐症状，但是在1960年代发现他造成上千位畸形儿的产生，因此而声名狼藉……..，美国当局曾因没有核准Thalidomide上市，而避免掉这场灾难引以自豪，但自从FDA在1998年核准他用于痲疯病人的痲疯结节性红斑(Erythema Nodosum Leprosum; ENL)后，Thalidomide终于可以洗刷冤情，重新带来一线新的生机….。最近几年让一些研究学者更感兴趣的是Thalidomide的抗发炎(anti-inflamatory)、免疫调节(Immunomodulatory)及抑制血管增生(anti-angiogenic)的作用。目前Thalidomide被用于许多疾病的治疗，包括人类后天免疫不全症候群(HIV)感染所造成的一些并发症，如口腔溃烂、腹泻等…。本篇主要针对Thalidomide 目前用于癌症治疗的临床研究加以介绍。 抗血管新生作用(Anti-angiogenesis Activity) D’Amato等人最早证实 Thalidomide具抗血管新生的作用，他们并且认为此种作用可用于solid tumor及其它疾病的治疗。Thalidomide会抑制兔子corneal经VEGF (vascular endothelial growth factor) 诱发的血管新生作用作用，但于老鼠的固态瘤，体内实验却发现Thalidomide无法抑制肿瘤及血管新生作用。因此他的抗血管新生作用有可能是具物种特异性。 癌症治疗临床经验：Thalidomide抗血管新生的作用目前正被用来治疗许多的癌症如神经胶瘤、转移性黑色素瘤、肾脏癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、卡波西式肉瘤及多发性骨髓瘤，使用的剂量为100-1200 mg/day。(1) 血液肿瘤 一包含22位不同血液疾病患者的临床研究，以Thalidomide治疗至少两周以上，一位急性脊髓性淋巴癌(Acute myelogenous leukemia; AML)的患者在治疗后血液学方面有改善，一位骨髓发育不全症状(MDS)的患者治疗后有完全反应，二位慢性脊髓性淋巴癌(CML)的患者治疗后疾病状态维持稳定，3位骨髓增生疾病 (MPD )的患者治疗后血液学方面有改善，大部分的患者之前已接受其它方式的治疗或为复发的高危险群。 Thalidomide使用的初始剂量为200 mg/day，睡前使用；如果患者的毒性反应小于等于第一级毒性反应，则每周增加200 mg，最大剂量为800 mg/day。有6位患者持续使用Thalidomide，中位数为3个月。患者停用Thalidomide的原因包括 (1)没有反应 (n=7), (2) 疾病恶化 (n=3), (3)毒性产生 (n=2)， 及 (4) 死亡(n=4) 。 (2) 多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)一个第二期的临床试验 ，32% 曾接受过治疗但无效的多发性骨髓瘤的患者以Thalidomide治疗有临床反应。84位患者一开始单独使用Thalidomide 200 mg/day，然后逐渐增加剂量至800 mg/day。分别有86%、68%、55%的患者达到最后治疗剂量分别为400 mg/day, 600 mg/day, 及 800 mg/day。主要的治疗目标为降低血中或尿液中的paraprotein, 其中27 患者paraprotein至少降低25%; 而这27位患者中分别有 7位 (8%), 6位 (7%), 及6位 (7%) paraprotein分别降低50%, 75%, 及 90%。2位患者为症状完全消失，而且paraprotein分别降低 50% 及75%， 维持2个月及3个月。12个月后22%的患者疾病没有再复发，58% 的患者仍存活。一般患者在剂量大于 200 mg/day时都有轻至中度的不良反应出现，然而这84位患者只有9位因不良反应而停药。 不过这个试验仍无法得知Thalidomide适当的治疗剂量及疗程为何?Thalidomide可用于对化学治疗无效的患者而且毒性小，因此研究其与其它化学治疗合并使用，或用于早期疾病的患者应是一个值得继续研究的方向。 (3) 肝癌 (Hepatocellular Carcinoma, H.C.C.)在台湾，一个合并3个前瞻性临床试验的分析研究，共42位不适合以局部治疗或局部治疗无效的肝癌患者，投予Thalidomide 200-1,000 mg/day，在此分析中有2位使用Thalidomide 400 mg/day的患者，因发生过敏或第三级的呼吸困难而使用少于2周。有40位患者进入肿瘤反应的分析。19位患者使用Thalidomide 200 mg/day，16位患者使用300-400 mg/day，5位患者使用600-1000 mg/day。有2位患者为 部分反应 (PR) (5%)，16位患者为 疾病稳定 (SD) (40%)，22位患者疾病恶化 (55%)。疾病恶化期间 PR+SD组平均为100天，疾病恶化组平均为32天，平均存活期PR+SD组为269天，疾病恶化组为74天。Thalidomide对于恶化的肝癌可能有减缓疾病恶化及延长患者的存活期。Thalidomide对于肝癌的临床效益未来还需更多的前瞻性的临床试验来证实。 不良反应 (1)致畸胎：Thalidomide会造成胎儿海豹肢是大家耳熟能详的副作用，除此之外也曾有十二指肠狭窄、食道?I管、神经管异常、微血管眼炎、耳朵畸形及血管瘤的报告。为了能使Thalidomide致畸胎的危险性降至最低，Celgene Corporation建立一套防止Thalidomide致畸胎的控制及侦测系统[System for Thalidomide Education and Prescribting Safety (STEPS)]。医师在处方或药师调配此项药品时都需登录并遵从这家药厂的建议。医师须对患者提供完整的病患谘商及问卷访谈，而药师在调配前须先收集填写完整的病患同意书并将之归档。仍有怀孕可能的妇女应同时使两种避孕方法并经常验孕，男性则需使用保险套，因为Thalidomide有可能存在精液中。 (2)外围神经病变Thalidomide最常见的神经病变包括两侧和头脚疼痛性感觉异常，通常伴随下肢的感觉流失。最近一个回顾42位患者发现神经病变于治疗期间的长短及使用的剂量无关，妇女及老年人为高危险群。文献报告发生神经病变的机率约为1%-70%。神经病变的症状通常复原很慢或是不可逆的。为了减少神经病变的危险性，应该教育病患若出现神经病变早期的症状，如下肢感觉刺痛或麻痹就应该立刻回诊就医。开始使用Thalidomide的前三个月应每个月检查是否有神经病变的症状出现，之后定期追踪检查。建议治疗一开始先测感觉神经动作电位，然后治疗期间每六个月测量一次。若患者的神经电位脉冲较原来降低30%，则需经常作电气生理学测试，若减少50%则建议停用。虽然Thalidomide建议一开始有神经病变的症状出现时永久停药，但有时还是要考虑到他对于疾病控制的益处。一但神经病变的症状恢复，若要再继续使用Thalidomide时须特别小心。 (3)其它不良反应 Thalidomide会有白天嗜睡，晕眩及头重脚轻(hangovers)的副作用，若在睡前使用可减轻这些症状，持续使用Thalidomide 2-4周后这些症状也会慢慢消失。因为Thalidomide有很强的镇定作用，因此应提醒患者当驾车或从事危险机器操作者须特别注意。此外Thalidomide 还会有便柲、呕吐、体重增加、水肿、皮肤红斑及水泡丘疹、白血球减少、血小板减少紫斑症、经期紊乱等副作用。 结语Thalidomide对于癌症的缓和疗法所扮演的临床角色需要在未来更进一步的确认。癌症所伴随的一些病理特征包括代谢异常、恶质病、慢性恶心、失眠、癌症疼痛及感觉逐渐迟钝等，Thalidomide可能对于这些症状会有疗效，而且对于这些如此虚弱的患者而言，他的耐受性相当的好。 Thalidomide 对于癌症的恶质病有显著的治疗效果，有可能是混合了免疫调节及中枢神经的作用。至于Thalidomide为什么对一些特定的癌症有抗血管新生的作用以及在什么情况下会发生这种作用则需进一步的确认。此外，建议剂量、将监测标准化、剂量-期间的相关性都需进一步的临床试验分析确认。利用药物不同的作用机转协同对抗癌症所产生的一些症状也是Thalidomide在未来值得研究的方面，如何达到最大的治疗效果而不产生副作用应是未来应继续努力的目标。目前国内正进行多个不同用途的临床试验，希望对Thalidomide有更深入的了解，确认他的临床治疗用途。对于癌症患者，Thalidomide会造成畸胎的副作用应该是不用考虑的，而且因为这些使用的患者存活期较短因此使用Thalidomide的时间也较短，发生神经病变的机率也相对较小，但是还是不可轻忽其可能造成的危险性，因此使用Thalidomide的患者仍须提供其正确的信息，管控此药使用情形，以免造成另一次灾难 。 |
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