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zhangxiaohang

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[交流] 口服复方制剂新品

口服复方制剂新品

黄胜炎

2006-04-11

复方制剂使药物产生协同作用，减少不良反应、用药制剂的数量和改善患者的顺应性，日益受到国内外的关注。近年来，国外口服复方制剂发展的趋势是1片片剂同时治疗2种不同症状、双重抑制作用联合用药，糖尿病药、心血管药、中枢神经系统和感冒药复方制剂系列化，个性化给药和减少药物不良反应的小剂量复方制剂。

1糖尿病药复方制剂

1.1 复方马来酸罗格列酮/格列美脲片

葛兰素史克公司的复方马来酸罗格列酮/格列美脲片（商品名：Avandaryl），用作一线和二线治疗2型糖尿病。剂量规格有罗格列酮/格列美脲4mg /1mg，4mg /2mg，4mg /4mg。

罗格列酮是γ过氧物酶体增生因子激活受体（PPARγ）高度选择性和强效激动剂，通过提高胰岛素敏感性来改善对血糖的控制。研究人员已发现在人体脂肪组织、骨骼肌和肝内有胰岛素的关键作用靶位组织内存在PPAR受体。激活PPARγ核受体调节控制血糖产生、输送和利用相关的胰岛素应答基因的转录。此外，PPARγ应答基因还参与调节脂肪酸的代谢。格列美脲降血糖主要作用机制似依赖于刺激胰腺β细胞释放胰岛素。此外，它还增加周围组织对胰岛素的敏感性。

本品获准上市是基于3 457例10项24～26周随机双盲安慰剂对照研究和1项对老年患者2年确定复方制剂安全性和有效性对照研究的结果。以安慰剂对照研究结果显示，以罗格列酮4mg或8mg（单剂给药或一日2次分剂给药）加磺酰脲联合用药较安慰剂加磺酰脲联合用药显著降低空腹患者的平均血浆葡萄糖（FPG）和血红球蛋白A1c（HbA1c）浓度（P<0.001）。

1.2 复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍片

武田制药北美公司的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍片（商品名：ACTOplus），用于治疗2型糖尿病。本品将两种广泛使用的糖尿病治疗药盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍制成单一片剂。盐酸吡格列酮直接作用于胰岛素耐受性，盐酸二甲双胍主要减少肝脏产生的葡萄糖量。两种药物结合有助于控制2型糖尿病患者的血糖浓度。

ACTOplus为医师治疗糖尿病患者提供了两种灵活的剂量选择：吡格列酮/二甲双胍 15mg/500mg，15mg/850mg。两者一日1次，或分剂服用，一日最大剂量不多于吡格列酮45mg和二甲双胍2 550mg。本品减少原一日服用的药物制剂数量，方便了患者用药。

ACTOplus适用于辅助调节饮食和锻炼来控制Ⅱ型糖尿病患者（联合用过吡格列酮与二甲双胍但单一用药不能控制）的血糖浓度。

1.3 复方马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍片

葛兰素史克公司的复方马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍片（商品名：Avandamet）将两种治疗糖尿病重要药物制成服用方便的1片，为成千上万的糖尿病患者提供了新的治疗理念：结合罗格列酮和二甲双胍治疗糖尿病不同的作用机制，然而是互补的。罗格列酮作用于2型糖尿病的胰岛素耐受性，而二甲双胍减少由肝脏产生的血糖（或葡萄糖）量。当两药合用较单独服用二甲双胍可更好地控制血糖。

1.4 复方格列吡嗪/盐酸二甲双胍片

百时美施贵宝公司的复方格列吡嗪/盐酸二甲双胍片（商品名：Metaglip）

用于结合饮食和运动一线治疗不能单独以控制饮食和运动来控制血糖的2型糖尿病。本品还获准作为控制饮食和运动正服用二甲双胍或一种磺酰脲类药物但不能很好控制血糖的2型糖尿病的二线治疗药。Metaglip 1片中含有格列吡嗪和盐酸二甲双胍两个广泛使用的口服降血糖处方药，这些药物改善2型糖尿病患者血糖有互补作用。临床研究显示，Metaglip降低2型糖尿病患者血糖浓度较单用格列吡嗪或盐酸二甲双胍更为有效。

2心血管药物复方制剂

2.1 复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪片

拜维尔公司的复方血管紧张素Ⅱ受体抑制剂依普罗沙坦（eprosartan）/氢氯噻嗪片（商品名：Teveten HCT），用于治疗高血压。本品对大多数高血压患者，不管年龄、种族、性别和高血压严重程度均有疗效。本品有两种剂量规格：依普罗沙坦/氢氯噻嗪 600mg/12.5mg，600mg/25mg，可供临床医生根据高血压患者的病情需要进行选择。此产品可单独使用或与其它药物合用。

2.2 复方奥美沙坦/氢氯噻嗪片

***三共制药公司的复方奥美沙坦（olmesartan medoxomil）/氢氯噻嗪片（商品名:Benicar HCT），作为治疗高血压的二线药物。有3种剂量规格：奥美沙坦/氢氯噻嗪 20mg/12.5mg, 40mg/12.5mg, 40mg/25mg。

本品是结合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂奥美沙坦和利尿药氢氯噻嗪，较安慰剂平均降低收缩压和舒张压分别为3.19KPa和1.9KPa。临床研究显示，奥美沙坦与氢氯噻嗪合用，显著降低高血压患者的血压。2005年本品在美国的销售额为2.27亿美元，较上一年增长110.5%。

2.3 复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片

辉瑞公司的复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片（商品名：Caduet），用于同时治疗高血压和高胆固醇。剂量规格有氨氯地平/阿托伐他汀5mg/10mg，5mg/20mg，5mg/40mg，5mg/80mg，10mg/10mg，10mg/20mg，10mg/40mg，10mg/80mg。含氨氯地平5mg的复方片为白色薄膜包衣，含氨氯地平10mg的复方片为蓝色薄膜包衣。

Caduet是辉瑞公司开发的首个1片片剂同时含有两种治疗不同症状（高血压和高胆固醇）活性成分的复方制剂。2005年本品在美国的销售额为1.39亿美元，较上一年增长480.3%。据预测，本品至2008年销售额可达10.9亿美元。

已对约逾3 700例患有高血压和高胆固醇的患者在施行Caduet临床研究计划。结果显示，许多患者服用Caduet成功地达到控制血压和胆固醇的目标。患者对Caduet耐受性好，本品可与各种抗高血压药（包括噻嗪类利尿药、β受体阻滞药和血管紧张素转化酶抑制剂）同时服用。

2.4 复方伊泽替米/辛伐他汀片

先灵葆雅公司与默克公司联合研发的复方伊泽替米（ezetimibe）/辛伐他汀片（商品名：Vytorin），用于治疗血胆固醇过多。本品是通过抑制胆固醇肝内产生和肠内吸收双重抑制胆固醇源的首个产品。临床研究表明，复方伊泽替米/辛伐他汀片不会增加他汀类药物和其它调脂药物的不良反应（如肌病和横纹肌溶解横纹肌溶解等）的发生率。

复方片内含抑制胆固醇肠内吸收的降胆固醇药伊泽替米和减少肝产生胆固醇的辛伐他汀。本品有4种剂量规格：伊泽替米/辛伐他汀10 mg /10mg, 10 mg /20mg, 10 mg /40mg，10 mg /80mg。

此复方片代表了先灵葆雅公司与默克公司研发成就显著，使生产厂商在世界上此最大的药品市场上成为降胆固醇药最强的竞争者。2005年本品在美国的销售额达7.15亿美元，较上一年增长999%以上。

2.5 复方硝酸异山梨酯/盐酸肼屈嗪片

硝酸医药（NitroMed）公司的复方硝酸异山梨酯/盐酸肼屈嗪20mg /37.5mg片（商品名：BiDil），用于治疗黑色人种的心力衰竭。本品可延长心力衰竭患者生存期，延长住院治疗时的存活时间并且改善患者心脏功能，也可作为自我判断心力衰竭非洲裔黑色人种患者的辅助治疗手段。FDA批准本品主要是基于对非洲裔美国人心力衰竭研究（A-HeFT）的结果，本品可显著延长和增加心力衰竭黑人的寿命。

BiDil中硝酸异山梨酯和盐酸肼屈嗪的剂量固定，其确切的作用机制尚不清楚。已知硝酸异山梨酯是作用于动脉和静脉的舒血管药，盐酸肼屈嗪是动脉舒血管药。本品口服给药，初始剂量一日3次，1片/次。最大剂量每次可增至2片，一日3次。

3 中枢神经系统药物复方制剂

3.1 复方萘普生钠/甲氧氯普胺片

波曾（POZEN）公司的复方萘普生钠/甲氧氯普胺口服片（商品名：MT 100），用于紧急治疗偏头痛。本品开发作为治疗偏头痛的一线口服片剂，含有消炎镇痛的萘普生钠和促进萘普生吸收和解除偏头痛的甲氧氯普胺。

3.2 复方萘磺酸右丙氧酚/对乙酰氨基酚片

美国药典推荐短期（≤10日）使用对乙酰氨基酚一日最大剂量为4 000mg，长期使用（>10日）一日最大剂量是2 600mg。基石生物制药（Cornerstone BioPharma）公司的复方萘磺酸右丙氧酚/对乙酰氨基酚100mg/325mg片（商品名：Balacet 325），用于18岁及其以上患者的轻至中度疼痛，对乙酰氨基酚一日最大剂量仅为1 950mg。

新近研究显示，不足1/3的患者认识到服用过量的对乙酰氨基酚会造成肝脏损伤。Balacet 325的开发成功有助于缓解患者的疼痛，同时还可减少对乙酰氨基酚的毒性。

3.3 复方重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚片

2006年2月，美国FDA批准阿森夏生物制药（Accentia Biopharmaceuticals）公司独特的复方重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚片10mg/300mg（商品名：Xodol）上市，用于解除中度至严重疼痛。

Xodol结合了广泛使用的麻醉类镇痛药氢可酮和最低有效剂量最常用的对乙酰氨基酚。氢可酮通过与脑和脊柱内阿片受体结合发挥作用，对乙酰氨基酚减少前列腺素的形成，从而解除疼痛。此制剂向医生提供了最有效镇痛药复方制剂之一，减少了患者服用对乙酰氨基酚超过推荐一日最大剂量的可能性。

3.4 复方盐酸羟考酮/布洛芬片

福雷斯特（Forest Laboratories）公司的Combunox是美国批准首个和唯一的固定剂量复方盐酸羟考酮/布洛芬5mg/400mg片，用于短期治疗急性中度至严重疼痛。本品向医生提供了治疗每年许多患者术后或损伤这类疼痛使用复方制剂的独特理念。

Combunox是羟考酮的复方制剂，通常被认为作用是羟考酮的1.5倍，作为麻醉镇痛几乎是可待因的10倍。本品的临床特点是其每一成分作用明显。

3.5 小剂量复方重酒石酸氢可酮/布洛芬片

国际药物霍尔丁斯（Interpharm Holdings）公司的复方重酒石酸氢可酮/布洛芬5mg/200mg片，此小剂量复方片与品牌药Vicoprofen等效。

本品是麻醉类镇痛药与非甾体消炎药的复方制剂，用于短期治疗急性疼痛。该公司认为此小剂量填补了诸如老人和儿童个性化用药市场的空缺，这些患者或许不能耐受较大剂量的重酒石酸氢可酮。

3.6 复方卡比多巴/左旋多巴口腔速崩片

许瓦兹制药公司的复方卡比多巴/左旋多巴口腔速崩片（商品名：Parcopa），用于治疗帕金森病。本品系一可快速溶于舌上的独特制剂，与复方卡比多巴/左旋多巴普通片（商品名：Sinemet）具有相同的剂量，每片10mg/100mg，25mg/100mg含苯丙氨酸3.4mg，每片25mg/250mg含苯丙氨酸8.4mg。

帕金森病患者早上出现四肢僵硬或处于“关闭期”（off periods），整日运动减少或完全不能活动，给服药带来了问题。许瓦兹制药公司采用RapiTab技术制成可快速溶于舌上的口腔速崩片，可有水送服或无水咽下，有橘味或薄荷味。RapiTab片剂方便患者服药，尤其是当身边无水时或服用固体制剂有困难时。许瓦兹制药公司的RapiTab技术是基于西玛（Cima）公司开发和转让的DuraSolv口腔速崩片制备技术。

RapiTab技术显著优于冻干技术。RapiTab片味觉令人愉悦，口感好，宜溶于水和唾液。此技术可用于制备范围很广的一系列药物和不同剂量的口腔速崩片。RapiTab片与其它许多口腔速崩片不同，不宜脆碎，可以泡罩包装或用普通瓶包装。

4 感冒药复方制剂

4.1 复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片

先灵葆雅公司的复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱5mg /240 mg 24小时控释片（商品名：Clarinex-D 24 Hour），用于解除12岁及其以上患者包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状。

本品是迄今在市场上提供24小时解除有鼻和无鼻过敏性症状唯一的一日1次处方抗组胺药和减鼻充血药复方制剂。本品采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放，维持一日24小时有效，让患者睡醒时症状得到控制。

美国FDA批准本品是基于2 852例12～78岁季节性过敏性鼻炎患者2项2周随机平行对照临床研究的结果，其中708例服用Clarinex-D 24 Hour。在此两项研究中，本品抗组胺疗效显著大于单独服用伪麻黄碱或地洛他定5mg；本品减鼻充血疗效显著大于地洛他定。

4.2 复方地洛他定硫酸/伪麻黄碱12小时缓释片

2006年2月，美国FDA批准了先灵葆雅公司的复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱2.5mg /120mg 12小时缓释片（商品名：Clarinex-D 12 Hour）上市，用于解除12岁及其以上患者包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的鼻症状和无鼻症状。

新制剂采用双层片释药系统制备的，控制伪麻黄碱恒速释药。Clarinex-D 12 Hour一日2次给药有助于早晨和整日患者控制鼻充血以及打喷嚏、流涕、喉瘙痒和眼瘙痒和流泪。Clarinex-D 12 Hour获准上市是基于2项1 248例12～78岁季节性过敏性鼻炎患者的临床研究的结果，其中414例服用Clarinex-D 12 Hour。在此2项2周随机平行对照研究中，Clarinex-D 12 Hour治疗过敏性鼻炎（鼻充血除外）的疗效显著优于单一服用伪麻黄碱。Clarinex-D 12 Hour的减充血疗效显著优于单一使用地洛他定。数据显示，Clarinex-D 12 Hour可有效地治疗鼻充血，此外还可解除过敏性鼻炎的其它鼻症状和非鼻症状。

4.3复方盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱24小时控释片

渗透制药（Osmotica Pharmaceutical）公司与阿爱制药（aaiPharma）公司合作开发的复方盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱180 mg/240 mg 24小时控释片（商品名：Allegra-D 24-Hour），用于治疗成人和12岁及其以上儿童伴有鼻充血季节性过敏性症状。本品采用Osmodex释药系统达到一日1次用药。

4.4 复方氯雷他汀/硫酸伪麻黄碱控释片

美国FDA已批准印度兰巴克斯（Ranbaxy）公司子公司兰巴克斯制药（Ranbaxy Pharmaceuticals）公司的复方氯雷他定/硫酸伪麻黄碱10mg/240mg 24小时控释片上市，本品与先令公司的Claritin-D 24小时控释片呈生物利用等效。

本品适用于临时解除枯草热或上呼吸道过敏、鼻充血、流涕、打喷嚏、瘙痒、流泪、鼻或喉瘙痒引起的症状。此复方制剂还可减轻鼻通道肿胀，暂时性解除鼻窦充血和压迫感，恢复鼻呼吸通畅。

4.5 复方愈创甘油醚/氢溴酸右美沙酚控释片

亚当斯呼吸治疗（Adams Respiratory Therapeutics）公司的复方愈创甘油醚/氢溴酸右美沙酚释片（商品名：Mucinex DM），用于祛痰镇咳，有两种剂量规格：愈创甘油醚/氢溴酸右美沙酚600mg/30mg,1200mg/60mg。本品代表了首个美国FDA批准含愈创甘油醚和右美沙酚的复方控释制剂。

4.6 复方可待因/氯苯那敏缓释混悬剂

细胞技术（Celltech）公司的镇咳用可待因-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物（Codeine polistirex ）/氯苯那敏-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物（Chlorpheniramine polistirex）缓释混悬剂CIII（商品名：Codeprex）是采用其专利技术Pennkinetic缓释技术制成的，可12小时服用1次。Codeprex是首个以可待因为主药12小时服用1次的镇咳药品，与其它含可待因的镇咳药普通制剂相比，减少了服药次数，方便患者，尤其是可避免夜间服药的麻烦。

5 胃肠道用药复方制剂

5.1复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊

2006年2月，美国FDA批准了桑塔鲁斯（Santarus）公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20 mg/1 100 mg ，40 mg/1 100 mg胶囊（商品名：Zegerid）上市，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，短期（4～8周）治疗内窥镜诊断的腐蚀性食管炎和活动期良性胃溃疡，短期治疗活动期十二指肠溃疡和腐蚀性食管炎的维持治疗。

5.2 复方泮托拉唑/多潘立酮制剂

帕纳西生物技术（Panacea Biotec）公司复方泮托拉唑/多潘立酮制剂（商品名：Odipep），采用新颖的释药系统治疗胃食管反流疾病（GERD）和非溃疡性消化不良（NUD）。本品抑制胃酸分泌，解除恶心和呕吐、恢复胃动力。

本品为质子泵抑制药和前动力学药物的固定剂量复方制剂，采用该公司的新释药技术可有效地治疗GERD和NUD。

Odipep可确保立即和持续解除GERD，可使泮托拉唑加多潘立酮市场以112％增长速率增长，几乎是质子泵抑制药与止吐药类药物的2倍。

6 治疗妇女绝经后症状的复方制剂

6.1 复方屈螺酮/雌二醇制剂

德国先灵公司美国分公司伯列克斯（Berlex）公司的复方屈螺酮/雌二醇0.5mg /1mg制剂（商品名：Angeliq）治疗绝经引起的中度至严重血管舒缩症状。

本品可快速治疗出现的中度至严重血管舒缩症状，如热潮红、夜盗汗、外阴和阴道萎缩，通常在治疗后的4周内显效。Angeliq在包括1 759例绝经后妇女的多项大规模临床研究中，证明其对子宫内膜保护安全有效，流血量可接受。参加临床研究的妇女服用本品的可接受率和顺应性高，而因不良反应停药率低。

6.2 复方阿仑膦酸钠/维生素Ｄ3制剂

默克公司的复方阿仑膦酸钠(alendronate sodium) 70mg/维生素D3 2 800 IU制剂 (商品名: Fosamax Plus D)，一周1次给药。临床用药已证明，阿仑膦酸钠可显著降低绝经后骨质疏松妇女髋和脊柱骨折的发生率，目前此双磷酸盐添加了一周剂量的维生素D。

为形成强健的骨组织保持体内适当的维生素D浓度是必须的，这是由于它可增加肠道钙的吸收。维生素D缺乏与钙吸收减少密切相关，造成骨缺失，增加骨折的发生率。维生素D缺乏趋于增加的患者（如摄入条件限制、罹患慢性病和年龄超过70岁）和胃肠道吸收不良综合证，应补充维生素D给予Fosamax Plus D。

7 口服复方避孕片

7.1复方醋酸炔诺酮/雌二醇片加富马酸亚铁片

2006年2月，美国FDA批准沃纳－奇尔考特(Warner Chilcott)公司的24日口服避孕药复方醋酸炔诺酮（norethindrone acetate）/雌二醇（ethinyl estradiol）片加富马酸亚铁（ferrous fumarate）片（商品名：Loestrin 24 Fe），用于避孕。本品是首个FDA批准的24日服用复方激素片4日服用含铁安慰剂的计划生育制剂。

7.2 24日给药的复方屈螺酮/雌二醇避孕制剂

自20世纪60年代口服避孕药上市以来，制剂有了很大的发展。传统的给药方案是21日给药，7日给予安慰剂，旨在刺激形成自然的月经周期。使用较长时间（7日）的安慰剂间隔，以抗较高的口服雌激素剂量，使每月能停止经血。当今先进的避孕理念是：采用小剂量雌激素，以缩短无药周期。除降低雌激素用量外，还与各种孕激素联合用药，改变给药方案向妇女提供依序服药可能是她们的所需。

2006年3月，美国FDA批准德国先灵公司的美国子公司伯列克斯（Berlex）公司的复方屈螺酮/雌二醇制剂3mg/20μg（商品名：YAZ）上市，24日给药用于避孕。本品是首个24日给药的口服避孕药，较21日给药的口服避孕药对体内激素的波动小。

在一项1 027例妇女完成11 480个治疗周期大的临床研究中，确定了YAZ的安全性，显示避孕有效率达99％。

　

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