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铁虫 (正式写手)

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专业: 化学生物学与生物有机化学

[交流] 【交流】基于化学遗传学的新天然产物的发现已有6人参与

前一段发过一个基于基因资源的新天然产物发现的帖子，关注的人比较多。所以结合最近看的文献再发一个基于化学遗传学的策略来研究天然产物（微生物来源）的帖子，希望大家能够发表自己的见解积极讨论：
[img]一.化学遗传学：[/img] 化学遗传学的研究历史虽然只有短短的十多年，但由于其特殊的特点已经在很多研究中得到应用。其核心的研究策略包括正向化学遗传学和反向化学遗传学。其中正向化学遗传学是指，以细胞（原核，真核）或者有机体本身为靶标，采用小分子化合物高通量筛选突变体，然后进一步寻找小分子化合物的具体的蛋白，或者基因靶标，进而确定蛋白以及基因的功能；而反向化学遗传学是指采用已经得到的蛋白为靶点，采用高通量筛选的方法找出与之有相互作用的小分子配体，在用这些化合物处理细胞或者有机体观察其功能，进而确定该蛋白的功能。可以说化学遗传学跟分子遗传学一样是遗传学的一个分支，由于其可控的和可逆的（可以随时加入或除去化合物，从而启动或中断特定的反应）特性，目前已经在信号转导，药物开发，功能基因组学等方向的研究中得到了广泛的应用。
二.天然产物化学背景介绍：    现代天然产物化学研究已经有两百多年历史，在其发展过程中不仅对有机化学，及现代分析技术产生了推动作用，更重要的是为现代药物治疗提供了大量的先导化合物。近年来由于现代分离，检测技术的引用天然产物化学研究在微量，及结构复杂成分的研究方面取得了一定的成就，但是由于大量出现的重复分离化合物的问题以及在分离上的盲目性等使得其进一步发展遇到了瓶颈。而最近出现的全基因组测序，以及现代分子生物学方法的引入给天然产物研究注入了新的活力。现在研究的比较火的“基于基因资源的新的天然产物的发现”（genome mining find natural products)就是一个很好的例子，但是其主流的研究方法是采用分子生物学的方法如：次生代谢产物基因簇的异源表达，插入强启动子活化沉默基因簇，以及通过表达特异性的调控因子等方法（这方面可以参考我之前写过的一篇博文“基于基因资源的天然产物的发现”）。这些方法对于传统的天然产物化学研究的人来说往往难以开展，因此有必要开发更多的方法。
三.小分子诱导的天然产物的发现：    在长期的微生物天然产物的研究中发现，培养条件的改变往往能够改变微生物的生长状况以及次生代谢情况。早在上世纪90年代就有人就提出了“一个物种多个化合物”的学说，即是指同一个细菌或者是真菌在不同的培养条件下会得到不同的化合物，最近随着各种微生物的全基因组测序，发现在这些微生物的基因组中存在着大量的跟次生代谢有关的基因簇，远远超过从这些微生物中已经发现的化合物，因此将这些对应基因称为“cryptic gene cluster”对应的天然产物称为“隐形天然产物”，这就给“一个物种多个化合物”的学说提供了一个很好的证据，在一般情况下这些“隐形生物合成基因簇”是沉默的，只有在某些特殊的条件下他才会被活化并表达出相应的天然产物。在长期的研究过程中发现，培养过程中加入某些特殊的小分子化合物往往能够激发这些沉默的天然产物。常见的化合物主要有：1.DNA甲基化酶，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。2.多糖类化合物。3.某些合成酶的抑制剂。4.重金属离子（这方面关于次生代谢产物量的影响的研究，国内也有很多文章）等。目前采用这种方法已经得到了十多个新的天然产物，由于其操作的简单方便，易于开展等特点使得该方法得到了广泛应用。
四.基于化学遗传学的天然产物的研究：    化学生物学（化学遗传学）的核心是采用小分子化合物来调控生物体的生命活动过程，因此采用小分子化合物调控微生物的次生代谢产物的合成从理论上来说是合理的，基于此采用化学遗传学的方法研究微生物次生代谢产物是很有意义的。目前虽然基于小分子诱导的天然产物的发现的报道已很多，但是主要是通过随机的实验研究，有关其机理及化学遗传学的研究还较少，因此有必要进一步开展化学遗传学的研究。一方面可以采用反向化学遗传学的方法，通过现有的关于次生代谢产物合成的调控的机制的知识，找出调控相关的蛋白，再通过高通量筛选找出可以与其相互作用的小分子化合物，然后用这些化合物处理微生物检测其次生代谢产物，进而确定其是否具有活化次生代谢产物合成的作用；另一方面可以采用正向化学遗传学方法，直接拿微生物筛小分子化合物得到可以活化次生代谢产物的小分子化合物，再找出其对应的蛋白或者基因靶点，确定这些蛋白的功能，在发现小分子活化次生代谢产物方法的同时可以得到跟次生代谢产物生物合成调控相关的信息。这样随着化学遗传学研究的进行，可以清楚小分子化合物调控微生物次生代谢的机制，进而可以合理的设计出采用小分子化合物调控微生物次生代谢得到新的天然产物的方法。相信化学遗传学方法的引入一定会给微生物天然产物的研究带来新的变革。。。

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