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mercury0032木虫 (正式写手)
虫中之虫
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分散片的研究进展
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分散片的研究进展 分散片系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，可以加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片与普通片剂相比较，其崩解不受生理环境影响，具有分散迅速、生物利用度高的特点；同时由于其均匀分散，避免了片剂在体内瞬时局部释放造成的局部浓度过高而致的不良反应。与口服液体剂型相比较，具有与混悬液同样的分散效果，而避免了混悬制剂稳定性差、贮运不便的缺点。国外在1980年代即有分散片上市。英国药典1980版即收载了分散片。欧洲药典2003版收载。目前，中国国家药品监督管理局已批准多个品种的分散片进入临床研究和上市，如山西亚宝药业集团研制开发的适用于高脂血症的中成药分散片--绞股蓝总甙分散片、华北制药集团华泰公司生产的阿莫西林分散片等。 目前在国内外已经有多个分散片品种应用于临床。根据临床正式将分散片收载到片剂项下。提供的数据，部分药物的分散片的疗效优于普通片剂。由于其使用方便，尤其适用于儿童、老人及吞咽困难的病人。。 1、分散片的特点 分散片的重量在从数十毫克到数千毫克不等，形状有圆形、椭圆形、异形片多种。分散片对药物无特殊要求，尤其适用于难溶性药物。随着新型辅料的开发和微粉化技术、包合技术和固体分散技术的发展，有更多的药物和辅料可用于分散片的制备。 分散片适用于普通片剂制备工艺，如湿法制粒压片、干法制粒压片、直接压片等普通工艺；不需要特殊的包装材料，因而生产成本较低，更易于为广大生产厂家和患者所接受。分散片处方中所用辅料，如微晶纤维素（MCC）、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微粉硅胶等，大多数在市场上有售，且大多已长期使用，安全性较高。 分散片的硬度、脆碎度满足片剂的一般要求，其物理、化学、生物稳定性高于液体药剂，更方便贮存、运输与使用。 分散片存在口感差，有砂粒感的缺点。针对这个缺陷，国内国外进行了大量研究，以找出更好的掩味方法掩盖化学药物具有的异味感和中药具有的不良口感。同时试图在现有的辅料中进行组合，使分散片具有更好的崩解性能，改善砂粒感。在美国专利中，提出了多种掩味方法。国内也有这方面研究的专利，提出以糖类物质作为填充剂，以掩盖药物的异味感。 2、分散片处方及制备工艺 2.1分散片处方 分散片的处方一般包括崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂（表1），其特点是含有较大量的优质崩解剂和遇水能够形成高粘度的溶胀性辅料。优良的分散片要求具有一定孔隙率使水分能够快速渗入，形成混悬液后具有一定稳定性，同时要有一定的机械强度。分散片的处方组成区别于普通片剂，主要有以下几点： 2.1.1联合使用高效崩解剂 分散片所用崩解剂要求其溶胀度大于5ml/g[2]。崩解剂的种类及用量对分散片的分散性能起着决定性作用。分散片中常用崩解剂有羧甲基淀粉钠(CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、微晶纤维素（MCC）等。不同来源、规格、生产厂家的辅料，存在性能差异[12]。 崩解剂通常联合使用，实验证明联合使用的崩解效果优于单独使用。原因是共同使用有协同作用。杜青等[13]考察吲哚美辛肠溶分散片的制备过程中崩解剂的影响，当处方中L-HPC与MC的比例为3∶2、海藻酸钠用量为1% 时, 吲哚美辛肠溶分散片的崩解时间最短(33±3 s)。单用L-HPC 或MC作崩解剂时, 崩解效果不理想, 崩解时间均大于180s。将二者混合使用, 可以明显改变崩解性能。当L-HPC 表1 分散片常用辅料 用途 常用辅料品种 填充剂 MCC 乳糖 淀粉 琼脂 PVPP L-HPC CMS-Na 交联CMC-Na CMC-Ca 预胶化淀粉 崩解剂 PVPP L-HPC CMS-Na 交联CMC-Na CMC-Ca 预胶化淀粉 表面活性剂 十二烷基磺酸钠（SLS） 磺基丁二酸二辛酯（DS） 吐温类表面活性剂 粘合剂 PVPK30 PEG类 HPMC MCC CMC-Na MC 海藻酸钠 润滑剂和助流剂 滑石粉 硬脂酸镁 微粉硅胶 PEG类 助悬剂 海藻酸钠 琼脂 PEG类 纤维素类衍生物 半乳甘露聚糖 矫味剂和掩味剂 糖精钠 阿斯巴甜 胶浆类物质 泡腾矫味剂 和MCC的比例为4∶1、3∶2、1∶1、2∶3 和1∶4 时, 片剂的崩解时间( s) 分别为60±5、43±3、65±4、82±5 和113±6 (n=6) , 以二者比例为3∶2 时,崩解时间最短。原因是L-HPC具有较强的吸湿性，遇水即迅速溶胀，产生较大的扩张力，促进片剂崩解，MCC具有海绵状的多孔管状结构，受压时其多孔结构由杂乱无章变为线性排列，使水分子容易进入片剂内部，但片剂崩解后颗粒较大。二者联用效果好。王宁等[14]以微晶纤维素 30 % ,羟丙纤维素1 0 % ,羧甲基淀粉钠 5 % ,糊精约 2 5 %制备的救心速释片的崩解时间为 31s,硬度为 38N ,有效成分的溶出速度参数T50为2 .1 6min。王必明[15]美洛昔康分散片的制备中得出结论，MCC、低取代羟丙纤维素、PVP合用能显著缩小崩解时间,并且改善颗粒流动性,片重差异小。牛国玲等[16]对盐酸左氧氟沙星处方进行了考察，得出结论为MCC与CMS-Na联合使用崩解效果最佳。Y. X. Bi等[17]以MCC, Tablettose (TT), 交联CMC-Na、赤藻糖醇用粉末直压，得到崩解速度快于单用辅料压片的片剂。 2.1.2采用亲水性粘合剂、润滑剂、助流剂 分散片中采用亲水性粘合剂，增加可压性的同时，增加了片剂的亲水性。常用的亲水性粘合剂有PVPK30、PEG类、羟丙甲纤维素（HPMC）、MCC、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、海藻酸钠等。PVPK30尤其适用于疏水性药物，用其水溶液作粘合剂有利于均匀润湿，并且使疏水性药物具有亲水性，有利于药物的溶出[18]。 粘合剂的种类及用量影响分散片的崩解及分散。杜青等[13]考察吲哚美辛肠溶分散片的制备过程中海藻酸钠的影响。固定L-HPC 和MCC 比例为1∶1, 选择海藻酸钠的用量分别为片重的0. 5%、1%、2% 和4% , 制备分散片, 硬度为4kg, 测定崩解时间。崩解时间( s) 分别为65±3, 52±3, 70±4 和83±6 (n=6)。可见加入海藻酸钠后, 分散片的崩解加快, 但继续增加用量反而减缓片剂的崩解。这是因为海藻酸钠遇水后能迅速溶胀, 加速片剂的崩解速度, 但海藻酸钠用量过大时, 其表面形成水化膜, 阻止水分进一步渗入, 反而会阻止片剂的崩解。海藻酸钠还可使溶液具有一定粘性, 使分散片崩解后形成的细小颗粒不致迅速下沉, 保持药物的混悬液具有一定的稳定性。 在分散片中采用亲水性润滑剂和助流剂。常用有滑石粉、微粉硅胶、PEG类。滑石粉本身具有亲水性，常与硬脂酸镁、氢化蓖麻油合用。微粉硅胶有利于改善颗粒或粉末的流动性。同时，由于它的强极性和亲水性，有利于水分透入片剂，加速片剂崩解和药物的溶出。 2.1.3采用表面活性剂 分散片中采用亲水性表面活性剂可降低片剂表面张力，使水分子更容易进入到片剂内部。常用的表面活性剂有十二烷基磺酸钠（SLS）、磺基丁二酸二辛酯（DS）及吐温类表面活性剂。表面活性剂用量不可过大，过大易使片剂表面张力过度降低，影响片剂的润湿[19]。 2.1.4填充剂及助悬剂 分散片选择具亲水溶胀性的填充剂，在增加片剂重量的同时，促进了片剂的崩解。当崩解剂用量较大时，可充当填充剂。常用的填充剂有MCC、乳糖、及上述崩解剂。 为使分散片分散成液体后后能稳定存在，在有些处方中也选用助悬剂。如海藻酸钠、琼脂、PEG类等。这些辅料起到崩解、填充、助悬作用的同时，增加片剂的润湿性。 2.1.5矫味剂及掩味剂 为了改善分散片的口感，分散片处方中通常也采用矫味剂和掩味剂，如糖精钠、阿斯巴甜、胶浆类物质等。有时也采用泡腾矫味剂，在一定程度上改善分散片在口感，使病人更易接受。 2.1.6分散片的处方优化 在分散片的处方优化过程中，多采用正交试验设计。在因素-水平矩阵表中以原料为因素,以原料加入量为水平进行实验设计,将不同条件下的样本测定结果进行统计分析，确定最优方案。任秀华等[20]对诺贝特固体分散片处方筛选经预试验, 确定选用PEG4000和十二烷基硫酸钠(SDS)为载体, 淀粉为填充剂兼崩解剂, CMS-Na为崩解剂, MCC为干粘合剂兼崩解剂。采用L 9 (34) 正交设计表, 以PEG、CMS-Na、淀粉、MCC的用量为考察因素, 进行四因素三水平的处方筛选试验。制得的片剂进行溶出度试验。将溶出度数据按Weibull分布进行拟合, 从溶出速度方程上求出斜率(m )。m 越大, 说明溶出速率越快, 以m 最大为佳。 2.2.分散片的制备及质量控制 分散片适用于普通的片剂制备工艺，包括湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末/结晶直接压片、冷冻干燥法。制粒方法有湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、球晶造粒、固体分散体制粒等。化学药物、中药、生物药物均可采用适当的方法制成分散片。 2.2.1分散片的一般制备方法 湿法制粒工艺适用于湿热稳定药物与辅料。是目前国内片剂最常用的制备方法。 润滑剂等 药物 粘合剂 崩解剂 ︱ ↓ ↓ 填充剂→混合→制湿粒→干燥→-整粒→混合→压片→包装→质检 ︱ 崩解剂 Fig1:湿法制粒工艺流程图 干法制粒制备工艺比湿法制粒压片更为简单，将各种辅料和制得的颗粒直接混合压片即可。粉末/结晶直接压片是发展趋势。随着新型辅料不断出现，越来越多的性能优良的辅料可供直接压片，如MCC、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉等。直接压片的经济效益比优于制粒压片，目前国内外出现越来越多直压片剂。 冷冻干燥技术也用于片剂的制备，如Zydis。但其制备的片剂脆碎度较小，适用于小剂量药物，贮存条件要求严格，且技术复杂、成本高，因而通常用于对崩解时间有更高要求的口崩片的制备，在分散片中较少采用[21]。 2.2.2分散片制备的工艺特点 分散片要求迅速分散，因而其制备过程也有不同普通片剂的要求，主要有以下几点： 分散片中的药物要尽可能高度分散。药物的释放与吸收与药物的分散状态直接相关。提高难溶性药物的分散度可提高其生物利用度。提高药物分散度的方法有机械粉碎法、微粉结晶法、制备速释型固体分散体等[22]。中药和生物药物通常要经过前期处理，使之符合要求[23,24]。 崩解剂的加入方法影响崩解时间。崩解剂的加入方法有内加法、外加法、内外加法。外加崩解剂使片剂遇水迅速崩解，内加部分使片剂进一步崩解为小颗粒。国内多篇文献[15,16,24]对崩解剂的加入方法进行了探讨，认为崩解剂以内外加法崩解效果最好。但周福生[25]对以羟丙纤维素为崩解剂的甲红霉素分散片分散时间及均匀性的影响进行了考察，认为外加法更利于片剂的崩解。 表面活性剂作为辅助崩解剂的加入方法有三种，溶于粘合剂内；与崩解剂混合加入干颗粒中；制成醇溶液，喷入干颗粒中。以第三种方法崩解时间最短[19]。 分散片要求有一定的孔隙率和机械强度。药物及辅料的物理化学性质、用量、加入方法、粒度、制粒后的粒径、压片所用压力对此有影响。Simone Schiermeier[3]对布洛芬片孔隙率对崩解时间的影响进行了考察（图2），认为以PVPP作为崩解剂制备布洛芬片剂时，在其常规用量2%-8%范围内，孔隙率为13%时崩解时间最短，压力过大过小都会影响孔隙率从而影响崩解时间。而Meyprofin M-175作为填充剂对片剂崩解的影响主要体现在用量的变化（图3）。顾王文[26]考察了制粒大小对枸橼酸钙片质量的影响，测定并比较不同大小颗粒的流动性、堆密度与其压成片剂后的片重均匀性、硬度、脆碎度和崩解度。结论是在孔隙率不随颗粒大小而改变。在孔隙率相同的条件下，小颗粒有更大的表面积，因而更快崩解。在分散片中，崩解剂占据相当大比例，因此工艺允许范围内的颗粒大小对其崩解性能不会产生明显影响。但为保证片剂质量均一，应使 Fig. 2. Effect of tablet porosity on disintegration time. Tablets contained different amounts of crospovidone: ●8% crospovidone; □5% cros- povidone; ▲2% crospovidone. fig. 3 Effect of tablet porosity on disintegration time. Tablets contained different amounts of Meyprofin M-175:■ 32% Meyprofin M-175; ○ M-175. 26% Meyprofin M-175; ▲20% Meyprofin M-175. 药物的颗粒尽量一致。 片剂硬度增加通常会导致崩解时间的延长。一般压制片的硬度在2-10kg之间，分散片同样要满足硬度的要求，同时要求迅速崩解。 买尔旦·马合木提[27]在对布洛芬分散片的处方研究中发现，若增加片剂硬度,崩解时间延长。将该片剂的硬度控制在(8. 0 ±1. 2) kg 范围之内能得到理想的硬度和崩解时间。雍德卿[28]羟甲基烟酰胺分散片的研制中，选用MCC为填充剂，L-HPC为崩解剂，海藻酯钠为粘合剂湿法制粒压片，当片剂硬度小于5kg时，崩解时间合格，但脆碎度过大，难于运输和贮存；将分散片的硬度控制在8kg，可有合格的硬度和崩解时间。杜青等[13]考察吲哚美辛肠溶分散片的制备过程中压力的影响，在片剂的硬度为4 kg 较好。可见在处方设计合理的前提下，压力对孔隙率、崩解时间不会产生明显影响。 2.2.3分散片的质量控制 中国药典2000版附录IA规定，将分散片2片置于100ml水中振摇，在20水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。分散片应进行溶出度检查。在对分散片的处方评价中，通常引入分散均匀度、形成混悬液的稳定性等指标来进行考察。 2.3新辅料和新技术在分散片中的应用 许多公司致力于新型辅料的开发，其中用于固体制剂改善流动性、可压性和崩解性能的新型辅料不断出现。如AdvantoseTM100、Prosolv SMCCTM、starch 1500TM、A-TABTM等。这些辅料的出现为更多的药物制成分散片和其他适宜的剂型创造了条件。 kIshikawa T[29]使用MCC（PH-M）系列辅料，认为其崩解能力大于MCC（PH-102）系列。 固体分散技术广泛用于增加难溶性药物的分散度。黄绮红[30]将葛根黄豆甙元与PVP（1：8）制成固体分散体，再加入其他辅料直接压片。Chowdary KP[31]分别MCC、PVPP、乳糖及其组合作固体分散体促进药物溶出，结论是药物分散在超级崩解剂中的崩解溶出速度明显高于普通固体分散体。 包合技术用于挥发性成分的固体化。郭涛[23]在麝香保心分散片的制备中，将其中的苏合香、肉桂油、冰片以B环糊精包合，以PVPP 为崩解剂(2/ 3 内加,1/ 3外加) 、MCC 为填充剂、CMC-Ca 为溶胀性辅料、1 %HPMC 水溶液为润湿粘合剂,制软材,过30 目筛制粒,60 ℃条件下鼓风干燥约2h ,放置室温后过26 目标准筛整粒,加入0. 5 %硬脂酸镁及其它辅料,并混合均匀,控制片剂硬度在(5. 0 ±0. 5) kg·cm- 2 ,压片,即得,分散片片重为150mg ,每片含人参总皂苷1.0mg。测得麝香保心分散片的崩解时间为(10. 6 ±1. 2) s ( n = 6) 。 Levina M[32,33]在布洛芬片的压制过程中导入超声波，得到硬度合格而分散性好的片剂。以扑热息痛为模型药物，在压片过程中导入超声波，发现可提高片剂的崩解能力，并且在较低的压力下能使片剂成形。 Simone Schiermeier[3]为掩盖布洛芬的不良嗅味，将布洛芬进行Eudragit FS 30 D包衣，掩盖不良嗅味的同时，增加了药物的可压性。此外还有将药物微囊化、加矫味剂等方法。 2.4 分散片制备举例 例1 扑热息痛分散片[34] 处方：扑热息痛 50.0g PVPP 4.5g PVPK30 4.0g 淀粉 6.0g 硬脂酸镁 0.2g 共制成100片 制备：扑热息痛过80目筛与PVPP混合，10%PVPk300水溶液作为粘合剂，制粒，80C干燥两个小时，20目筛整粒，加淀粉与硬脂酸镁混合均匀，压片即得。 例2：钾镁分散片[35] 处方：氯化钾 150g 硫酸镁 100g 交联CMC-Na 7.5g 硬脂酸镁 适量 共制成1000片 制备：将上述辅料粉碎过20目筛，混合均匀，直接压片。 3.讨论 3.1分散片具有开发和推广价值 如前所述，分散片具有分散快、生物利用度高、稳定性好的优点。其工艺成熟、制备简单，所用辅料价格合理且供应稳定，适合工业化生产。分散片质量标准容易达到。作为片剂，分散片服用简单，更易为广大患者接受，适合作为处方药和非处方药推广。 3.2 分散片的适用药物 从分散片制剂本身来看，分散片对药物无特殊要求。但在开发分散片时要注意选择适当的品种。目前国内有多个抗生素类分散片上市，抗生素以分散片给药，可避免生理因素对其崩解的影响，在一定程度上提高了生物利用度。但此类药物的掩味及矫味仍需改进。国内与分散片有关的专利及文献集中于中药分散片的制备。制成分散片对其生物利用度有无提高，能否增加病人的用药依从性，还需进一步考察。对于不要求速效或释放时间对疗效影响不明显的药物，制成分散片或其他剂型要衡量其经济效益比。 基于分散片的迅速均匀分散的特点，对要求快速起效的药物比较适合。如降糖药那格列奈[36]制成分散片后，崩解时间为(36.8±5.16)s(n =6) ,小于3min ；有利于迅速降低血糖。Dowson AJ[7].将一种治疗偏头疼的药物制成分散片，受到患者欢迎。Sumiya K[37]将盐酸可乐宁制成分散片，作为前驱麻醉剂，在进入手术室90分钟前服用，更易为患者接受。 3.3开发功能性分散片 可通过将药物进行包衣、微囊化、包合等方式，开发肠溶等功能性分散片，以此减少药物的副作用，提高生物利用度。 |
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