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壳聚糖的制备及其在药物制剂中的研究进展
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摘要：本文介绍了壳聚糖的结构特点、理化性质，其传统的制备方法和新兴的生物制备方法，并重点介绍了其在药物制剂方面的应用。 关键词：壳聚糖 制备 药物制剂 应用 一、前言 甲壳素是存在于自然界中的惟一一种带阳离子能被生物降解的分布极其广泛的高分子材料。大量存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌的细胞壁中，是地球上仅次于纤维素的第二大可再生资源，但不溶于水及有机溶剂，很难被人体利用。其脱乙酰基所得产物称为壳聚糖（化学名：β－（1，4）－2－氨基－2－脱氧氨基－D-葡萄糖）则能被人体吸收利用。这类多糖既可生物合成，又可生物降解，与动物的器官组织及细胞有良好的生物相容性，无毒，降解过程中产生的低分子寡聚糖在体内不积累，几乎无免疫原性。在其结构中，还有活泼的氨基，易于化学改性，引入多功能基团，拓宽应用领域。近十多年来，人们研究表明壳聚糖具有多种生物活性，在医药领域的研究有广阔的前景。 二、壳聚糖结构特点和理化性质 2.1 壳聚糖的结构特点 壳聚糖是脱乙酰的甲壳素，是甲壳素的衍生物，它们的结构特点决定了其独特性质，共价键结合的高分子直链类似纤维结构和分子间力的存在决定了高分子量甲壳素/壳聚糖的不溶解性、难吸收性；6－C上羟基存在可预见醇的性质；2－C上氨基的存在可预测壳聚糖的性质，带正电荷的阳离子性；氮原子、氧原子的配位性。 2.2 壳聚糖的理化性质 纯净的壳聚糖为白色或灰白色，半透明的片状固体。主要特性有：（1）不溶于水和碱溶液中，可溶于低浓度无机酸或某些有机酸。溶于稀酸呈粘稠状，在稀酸中壳聚糖的β（1、4）糖苷键会慢慢水解，生成低分子壳聚糖。（2）壳聚糖在溶液中是带正电荷多聚电解质，具有很强的吸附性。（3）壳聚糖的溶解性与脱乙酰度、分子量、粘度有关，脱乙酰度越高，分子量越小，越易溶于水；分子量越大，粘度越大。 三、壳聚糖的制备 3.1 壳聚糖的传统制备方法 壳聚糖常见的制备法有化学法和酶法。 一般情况下，影响脱乙酰化程度的主要因素有原料的种类（晶型）、甲壳素的制备方法、甲壳素颗粒的大小和密度、碱液的浓度、反应的程序、温度和时间等。衡量壳聚糖产品性能的主要指标是脱乙酰化度和分子量（或黏度）等。 传统的生产工艺流程为： 虾、蟹壳—→挑选洗净—→净壳—→酸浸（4％～6％）盐酸—→除去无机盐的壳 —→清洗脱蛋白（10％烧碱煮）—→清洗漂白—→晒干—→甲壳素—→ 脱乙酰基【浓烧碱液保温(40%～60NaOH，100℃～80℃)】—→（非均相）—→清洗晒干（烘干）—→壳聚糖。 高怀生和黄是是，利用均匀设计法，研究了在由甲壳素制取壳聚糖中，反应条件对壳聚糖脱乙酰度的影响，从而获得优化的制备工艺，以期根据不同的使用要求，制备不同脱乙酰度的壳聚糖产品。 3.2 生物法制备壳聚糖 3.2.1 甲壳素酶法脱乙酰制备壳聚糖 CDA可以水解脱掉甲壳素上的乙酰基，因此，可以利用它代替现有的浓碱热解法生产高质量的壳聚糖；这不但可以解决目前壳聚糖生产中的环境污染问题，而且可以生产出某些用化学法不能生产的壳聚糖产品，如乙酰化程度均匀、分子量分布范围窄的壳聚糖产品，以及具有特定乙酰化位置的壳聚糖等。 3.2.2 微生物培养法制备壳聚糖 在利用微生物培养法制备壳聚糖方面，Mcgarge等人发现可产生甲壳素和壳聚糖的真菌，如：蓝色犁头霉（Absidia coerulea）等，在这些研究中，采用不同的生物反应器培养真菌制备甲壳素和壳聚糖，所得壳聚糖分子量在 700kDa～1100kDa 之间，脱乙酰度在 85～93%之间，培养过程中最大菌体浓度为 31g/L，最高壳聚糖产率为 3.16g/L。 3.3.3 发酵工厂废菌体生产甲壳素和壳聚糖 20世纪80年代，国外有些学者发现在毛霉菌属菌丝体中含有丰富的甲壳素和壳聚糖，而且分离提取容易。从各种微生物的甲壳素和壳聚糖含量来看，黑曲霉的甲壳素含量较高，以薯干为原料的柠檬酸发酵过程中，每生产 1 吨柠檬酸可产生500kg左右的干滤渣，其中含160kg左右的干菌体，即在发酵液中菌丝体的含量为20g/L左右，黑曲霉菌丝体中壳聚糖按 20%计，其壳聚糖产率可达到 4.0 g/L。 四、壳聚糖在药物制剂中的应用 4.1 生物大分子口服给药 生物大分子药物(如多肽、蛋白类、酶类药物等)的口服给药往往存在多种制约因素主要是吸收屏障(如对于大于3nm的多肽分子，透过肠道黏膜成为吸收的限速步骤)和酶屏障(如胃肠道中的蛋白酶、胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢)，从而降低了这些药物的生物利用度，壳聚糖及其衍生物具有增强穿透作用及酶抑制作用，加上已被证实的生物黏附特性和生物可降解性，使其有望成为生物大分子药物的运送载体，增加此类药物在体内的吸收。 4.1.1 促渗透作用 Illum等首次证实了壳聚糖对药物的细胞间隙吸收具有促进渗透作用，而这些作用对于许多亲水性大分子药物，如多肽、蛋白质等具有非常重要的意义。通过对Caco－2细胞单分子膜的研究表明，壳聚糖可使上皮细胞的跨膜电阻大大下降，而带正电荷的壳聚糖和带负电荷的细胞膜发生静电作用，亦使药物在肠上皮细胞的渗透作用得以增强。Schipper等研究了壳聚糖相对分子质量及脱乙酰度对Caco－2细胞单分子膜渗透作用的影响，认为高脱乙酰度的壳聚糖可以增强药物的吸收，但存在明显的细胞毒作用；而低脱乙酰度相对高分子质量的壳聚糖可以增强药物吸收，同时没有细胞毒作用。 4.1.2 酶抑制作用 生物大分子药物口服后往往会受到体内各种酶的降解，采用酶抑制剂克服此类降解近几年越来越受到人们的关注。但酶抑制剂在肠道易被稀释，故要加大其用量，从而又易导致局部或全身性毒性反应。目前，有人采用将酶抑制剂与壳聚糖进行共价结合以降低这种稀释作用。对于金属肽酶的抑制，研究较多的有壳聚糖－EDTA复合物、壳聚糖－DTPA复合物及壳聚糖－NTA复合物等，它们可以通过直接抑制或通过夺取金属肽酶表面的二价阳离子来抑制降解作用。 4.1.3 口服给药系统 壳聚糖包裹的脂质体可增强一些多肽类药物的生物利用度，如口服该包裹的降钙素后，小鼠血清中的钙浓度可明显下降。 丙烯酸在壳聚糖存在下进行聚合后生成一种新的黏膜黏附高聚物，它具有强黏附能力和低的水溶性，有望成为一种透黏膜给药载体。 口服疫苗具有可降低费用÷减少病人不适、便于使用等优点。但其使用仍有局限性主要是因为没有合适的载体，使疫苗在消化道被酶降解，不能很好地到达作用部位。用壳聚糖微粒吸附卵清蛋白后用于小鼠，可以发现小鼠的集合淋巴结上皮中吸收了这些微粒，表明壳聚糖有望成为口服疫苗的载体。 4.2 pH敏感释药或难溶药物的增溶 用氧化葡萄糖作交联剂制备的N－烷基化壳聚糖膜，在不同的pH值条件下，对维生素B2有不同的传送行为。在碱性条件下，该膜对药物有较好的渗透性和扩散性能。毒性研究也表明该体系无毒。 季铵化十六碳酰化乙二醇壳聚糖(聚皂型)无溶血和细胞毒性，可在溶液中产生疏水性区域，并显示出对芘的增溶滞后性，这使得它可作为非极性物质的增溶剂。 壳聚糖与维生素D2混合后喷雾干燥成微球后，再用乙基纤维素包裹得肠溶性小球。体外实验证实该小球可在模拟肠液中缓释。 壳聚糖和外用抗菌药混合后喷雾干燥，再压片制成口腔杀菌片剂，经过志愿者体内试验后证实，该片剂可长时间维持有效药物浓度。 壳聚糖和明胶混凝成胶后可分别再用硫酸盐、柠檬酸盐、三聚磷酸盐等阴离子交联得到小粒子。用前两个阴离子的交联速度快，但后者一旦交联，则粒子的机械强度好。所含药物的释放对pH及离子强度敏感，如：硫酸盐、柠檬酸盐交联的粒子在模拟胃液中溶胀甚至分解，药物于5h释放完全，在模拟肠液中粒子收缩，药物释放缓慢；三聚磷酸盐交联的粒子对pH不敏感，但在两种模拟液体中皆缓释药物。 4.3 靶向给药 人体内实验证明，壳聚糖/聚丙烯酸/羟氨苄青霉素的冻干颗粒可以长时间停留在胃内，延长了药物与胃黏膜的接触时间，说明可作为胃黏膜疾病治疗药物的给药载体。 将紫杉醇吸附于壳聚糖微球中可将该药物有效地运载到实体瘤中，动物实验表明可明显抑制肿瘤的生长。 用鼠盲肠和结肠内容物中存在的细菌、微生物酶作用于壳聚糖，可使其特性黏度随时间的延长而大大下降。所以壳聚糖可被大肠中广泛大量存在的微生物所分解，从而释放出其中所包裹的药物。如将5－氨基水杨酸(5－ASA)包裹于壳聚糖，外面再包裹羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯，可免其在胃内被破坏。该微囊口服给药后，在大肠黏膜中的5－ASA浓度较高，动物实验表明对结肠炎的疗效较好。 4.4 纳米载药系统 采用戊二醛在双(乙基己基)磺酸基琥珀酸表面活性剂/正己烷的反相胶束体系中制备的壳聚糖纳米粒，外观为很好的球形，注射入动物体内后可以逃避网状内皮系统的吞噬细胞，而在血液中保留一定的时间，并可分布在心、肝、肾、膀胱、脊柱中。有趣的是可分布进入骨髓中，作为骨影像材料或靶向给药。 壳聚糖－多柔比星(DOX)纳米粒可包含相当含量的DOX，该粒子暴释较少，保持了DOX的细胞毒性。共聚焦成像表明该粒子是通过胞吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。进一步的研究表明：用微乳法制得的壳聚糖－DOX/葡聚糖纳米粒，粒径为100±10nm，可以较好地透过实体瘤并保留其内，同时明显降低副作用，提高疗效。 含钌的壳聚糖纳米粒作为一种中子俘获疗法治疗癌症，该粒子对细胞有很好的亲和力，可使钌较长时间停留在肿瘤组织中并很好地抑制肿瘤的生长。 壳聚糖/三聚磷酸盐包埋的含蛋白质纳米粒可以透过鼻黏膜吸收，作为蛋白质类药物，如胰岛素、破伤风类毒素的鼻、肠黏膜吸收的载体。用壳聚糖/三聚磷酸钠制成的环孢素A(免疫抑制剂)纳米粒，可使环孢素A在眼球外维持治疗浓度达48h，而眼球内浓度可忽略。 五、结论 综上所述，壳聚糖在药物制剂方面所展示的优点越来越受到人们的关注，虽然大多数成果仍处于研究阶段，但我们完全有理由相信其应用前景将是非常广阔的。因此我们在加强其在药物制剂方面应用研究的同时，也因加强其制备方面的研究，减少制备过程中的污染和能耗。 |
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