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胰岛素口腔雾化肺吸入剂 Exubera临床研究系列介绍
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转贴： 胰岛素口腔雾化肺吸入剂 Exubera临床研究系列介绍(－)——临床研究计划以及项目- 2006年1月27日，美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂Exubera上市，这是糖尿病治疗史上的里程碑，它将大幅改善和提高糖尿病患者的生活质量。 在此之前，胰岛素的唯一给药途径为皮下注射，由于胰岛素须终生用药，长期每日注射用药给患者带来一定的心理和身体影响，因此国内外的研究者多年来致力于非注射胰岛素制剂的研发。非注射胰岛素制剂国内已有申报，还有一些研究单位和制药企业也正在积极研发。 我们将系列介绍Exubera的临床研究，与国内研发者共勉，学习其临床研究设计的思路，希望共同借鉴其有益的经验并进行探讨。 Exubera的临床研究从1993年开始至2005年，历经12年。 临床试验包括32个单剂量临床药理研究以及23个2/3期临床试验。大约有5000例病人参加试验，其中使用INH（Exubera）超过3600例，有超过4700个病人月暴露于INH，超过1500例病人用INH长于1年，15名成人用药达7年。 INH的临床开发计划内容广泛：目前已经在1型和2型糖尿病患者中进行了研究，已进行了长期疗效和安全性评价，老年人和儿童都包括在内，虽然由于儿童人群中的长期、对照的安全性数据有限，目前没有寻求用于儿童的适应证。开发计划中包括32个单剂量临床药理学研究和23个2/3期研究。所有临床药理学研究和17项2/3期研究已经完成。正在进行中的3期研究将提供有关INH长期安全性的更多信息。 1.临床药理学计划 因为胰岛素的作用方式和代谢已经众所周知，并且只要将胰岛素输送到血液循环中，就可以保证有效。设计INH临床药理学计划的目的是为了进一步认识胰岛素通过肺部途径给药的药代动力学和药效学，并且进一步明确产品的特征，支持其开发。 后期开发中所进行的15项临床药理学研究采用了与3期试验中相同的胰岛素剂型和吸入器。这些研究明确了INH在健康受试者、1型和2型糖尿病患者、特别值得关注的人群如吸烟者、以及慢性阻塞性肺病患者（COPD）、老年人和肥胖者中的药代动力学和药效学特征。下表列按类型列出了这些研究： 采用3期剂型进行的临床药理学研究 2. 2/3期临床开发计划 设计INH的2/3期计划的目的是证明INH在需要胰岛素的1型或2型糖尿病患者以及通过口服降糖药或饮食控制和运动锻炼控制效果不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性。17项INH的2/3期研究（包括多剂给药的临床药理学研究1026）已经完成，6项研究（研究1017, 1022, 1028, 1029, 1030和1036）正在进行中，已经到了安全性数据库的截止日期。 2/3期临床开发计划分三部分进行： • 2期研究 • 3期第I组研究，目的是收集主要的疗效证据 • 3期第II组研究，目的是专门收集长期安全性数据 2期临床计划从1996年开始启动，包括3项探索性对照临床试验： 研究102-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和皮下注射（SC）胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者； • 研究103-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和皮下注射（SC）胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者； • 研究104-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和口服药物治疗比较，口服药物治疗无效的2型糖尿病患者。 2期临床研究 胰岛素口腔雾化肺吸入剂 Exubera临床研究系列介绍(－)——临床研究计划以及项目-2 根据2期临床研究的结果，1998年6月3日和FDA召开了2期结束会议。通过对临床药理学和2期临床结果的综述，就3期计划的设计参数与FDA达成了共识，3期计划包括5项为期24周（6个月）的对照试验，HbA1c作为主要终点（2项研究是与皮下注射的胰岛素相比，用于治疗1型糖尿病患者[其中1项将用强化控制方案]，1项研究是与皮下注射的胰岛素相比，用于需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者，还有2项研究是用于治疗2型糖尿病患者[1项研究用于口服药无效的患者，1项用于饮食控制和运动锻炼无效的患者]）。这个计划还要包括一个非对照的延长期试验，至少持续1年。主体的3期计划达成的共识是允许入选年龄12-65岁的1型糖尿病患者和年龄35-80岁的2型糖尿病患者。另外，还达成共识，进行单独一项为期12周（3个月）的对照试验，与皮下注射的胰岛素相比用于治疗6-11岁的儿童患者。得出的结论是，这个试验的结果将加入INH产品标签。这次会议后，于1999年启动了3期第I组研究，包括了7项对照临床试验，重点是疗效（即，HbA1c组为主要终点）： 3期临床开发计划分二部分进行： •3期第I组研究，目的是收集主要的疗效证据 •3期第II组研究，目的是专门收集长期安全性数据 3期–第I组研究（目的是收集主要的疗效证据） •研究106- 一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者； •研究107-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗使用强化胰岛素方案的1型糖尿病患者； •研究108-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者； •研究109-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗口服药物无效的2型糖尿病患者； •研究110-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗饮食控制和运动锻炼无效的2型糖尿病患者； •研究1001/1002- 两项配对的为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗磺酰脲类药物无效（研究1001）或二甲双胍无效（研究1002）的2型糖尿病患者。后来的方案修订延长了这些试验的持续时间，先是延长到52周（1年），后来再延长到104周（2年）。 •研究1009-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗儿童1型糖尿病患者（年龄6-11岁）。 这些3期第I组试验中的疗效结果证实和明确了INH治疗1型和2型糖尿病患者的疗效。安全性结果包括2期研究中未发现的2个情况：(1) 连续的肺功能试验表明有INH相关的FEV1（一秒钟呼气量）和DLco（肺一氧化碳扩散量）降低；(2) INH相关的胰岛素抗体升高。 根据3期第I组试验和附加的临床药理学试验的结果，2000年8月18日与FDA召开了一个会议。根据对试验结果的综述分析，FDA声明，在没有同时用标准医疗作为一个对照组的情况下，很难解读这些安全性发现的意义。FDA声明，NDA申报需要至少为期1年有良好对照的安全性数据。FDA欢迎将方案上报进行审查。随后，提供了方案的提纲，2001年4月16日和FDA召开了一个会议，重点是INH的肺部安全性。这次会议上，提出了指导意见，即提议另建一个有良好对照的长期数据库，该数据库中应当包括慢性阻塞性肺病（COPD）患者[100例]，哮喘患者（100例），无基础肺病的1型糖尿病患者（100例）– 这些患者都要以对照的方式研究1年。另外，研究1001/1002方案延长得到的数据将提供更多有关INH长期肺部安全性的信息。 这次会议之后，设计了3期第II组研究，与FDA共享了研究方案，这些试验在2002年开始启动。3期第II组研究包括5项重点在安全性的对照临床试验（即，以肺功能作为主要终点）和1项重点在血糖药效学的对照试验： 3期第II组研究（设计的目的是专门收集长期安全性数据） •研究1022 -一项为期104周（2年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗没有基础肺病的1型糖尿病患者。后来对方案的一次修订将这些试验的持续时间延长到了5年 – 在最初的2年治疗期和6个月的撤药期后，增加了3年的治疗期； •研究1029 -一项为期104周（2年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者。后来对方案的一次修订将这些试验的持续时间延长到了5年–在最初的2年治疗期和6个月的撤药期后，增加了3年的治疗期； •研究1028-一项为期52周（1年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗有哮喘的1型糖尿病患者或有哮喘的需要胰岛素的2型糖尿病的患者； •研究1030 -一项为期52周（1年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗有COPD的1型糖尿病患者或有COPD需要胰岛素的2型糖尿病的患者； •研究1027-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者，前12周（3个月）治疗期间频繁测定肺功能，随后的12周（3个月）为撤药期； •研究1026 -一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者，测定血糖的药效学。 这项计划还包括非对照的延长期试验（研究111和1036），分别长达36个月和>7年。研究111另外作了修订，包括一个对照的为期24周（6个月）对吸入胰岛素和皮下注射胰岛素进行比较的随机化撤药期。 目前，儿科开发计划暂停，要等到成年患者的安全性数据库更为完善。另外有一项3b期的52周（1年）对照试验，重点是疗效，口服药三联治疗与INH联合1或2种口服药比较，治疗磺酰脲类和二甲双胍无效的2型糖尿病患者，这项研究在NDA申报之前已启动。 下表列出了3期研究的主要特征 3期临床研究 |
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