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[交流] 丹七片制备工艺及其研究资料

丹七片制备工艺及其研究资料

综述：本品为已有国家标准的中成药和天然药物制剂，根据部颁中药01册（标准号：WS3-B-0047-89）将丹参、三七二味中药，经适宜的炮制、处理后，经适宜的加工制成的片剂。

一、制剂处方
1、处方来源∶
依据部颁标准中药成方制剂第01册，标准号：WS3-B-0047-89。
2、处方∶ 丹参 250g    三七 250g
3、规格：每片重0.3g
4、贮藏∶密封。

二、制法∶
以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏。取清膏 1份，加三七细粉 1份，混匀干燥，压制成 1000片，即得。

三、生产工艺流程图：

注：       为30万级洁净区域，    为一般生产区。

四、工艺合理性研究
　　1、剂型选择∶依据部颁标准中药成方制剂第01册(标准号：WS3-B-0047-89)为片剂。
　　2、提取工艺研究
2.1、药材的鉴定与前处理
2.1.1、药材的鉴定：本处方药材均收载于《中国药典》2005年版一部的品种。三七药材按《中国药典》2005年版一部检验，丹参按新修订质量标准检验，均应符合规定。
2.1.2、药材前处理∶
2.1.2.1、丹参：除去杂质及残茎，洗净，润透，切厚片。
2.1.2.2、三七：除去杂质，洗净，晒干或低温干燥。
2.3、提取工艺路线的设计
本品的药用成份全部以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除比较贵重的三七药材粉碎成细粉外，丹参药材采取水煎煮提取，再浓缩成膏的工艺。将中药材浸渍，使药材充分湿润膨胀，使其有效成分易于溶出，并可避免蛋白质凝固及淀粉糊化。方中丹参含有丹参酸、丹参酮及其异构体、原儿茶醛(C7H6O3)、隐丹参酮、丹参酸等［1］；三七含有三七黄酮B、生物碱、人参皂苷Rb1、Rg1及三七皂苷 R1等［2］化学成分。采用本工艺生产的十批样品，经显微鉴别、化学鉴别、对照品的薄层鉴别均呈正反应，含量测定也符合规定。故认为本工艺是合理的，能确保产品质量稳定。
依据部颁标准中药成方制剂第01册（WS3-B-0047-89）设计。
2.4、提取工艺技术条件的研究
2.4.1、依据部颁标准中药成方制剂第01册（WS3-B-0047-89）的提取工艺路线进行生产。每批按处方量10倍投料,共5kg。
2.4.2、提取投料处方：（10倍量）丹参 2500g。
2.4.3、提取工艺技术条件
2.4.3.1、三七药材用双级粉碎机粉碎成100目细粉，经蒸汽(121℃)灭菌2.5小时，备用。
2.4.3.2、丹参加水浸渍1小时，再煎煮三次，每次1.5小时。总加水量分别以10倍量、13倍量、16倍量试验，以探索合理加水量。
3、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究
3.1、分离与纯化工艺研究
煎液中混有一些药材微粒及一些无活性的粘质胶体等成份，这些物质的存在加大了药物的体积，有可能影响剂量的准确及造成服用量的增大，所以，采取一些物理方法进行分离与纯化。具体操作：
合并煎液，用板框压滤机滤过。
3.2、浓缩、干燥工艺研究
3.2.1、浓缩工艺条件
煎液分离与纯化后，体积较大，为了制成便于携带和使用的制剂，需要将煎液进一步浓缩成清膏，具体操作如下：
滤液减压（0.06～0.08MPa）浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏。
表1    三批产品水煮、浓缩考察结果
批号药材量加水量清膏量相对密度(50℃) 清膏含水折成含水5.5%
20041001 2500g 10倍 1176g 1.38 66.8% 413g
20041002 2500g 13倍 1425g 1.37 67.1% 496g
20041003 2500g 16倍 1425g 1.38 66.9% 499g
考察结果表明，加10倍量水煎煮、浓缩后得清膏量较低；加13倍量、16倍量水煎煮、浓缩后得清膏量较高，且二者差别不大，但加13倍量水煎煮能源、工时消耗比较少、“三废”排放也比较少。从经济效益上考虑，加13倍量水煎煮比较合适。
3.2.2、制粒、干燥工艺条件
要将清膏制成片剂, 还需要进一步干燥除去水份。因本品为中药粉经压片制成片剂，一般含有5.5%左右的水份。经试验表明，2500g提取药材制成的浸膏折算成含水量5.5%的固体约合500g，按标准加入三七粉2500g，应制成10000片丹七片，每片重0.3g，即应制成3000g药粉，所以三七粉与清膏的配料比例一般以2500：500（折算成含水量5.5%）＝5：1投料。
具体操作如下：
取清膏 1份，加三七细粉 1份，混匀，过18目筛，低温(70℃左右)干燥。
表2    三批产品干燥考察结果
批号清膏量相对密度清膏含水加三七粉干颗粒
20041001 1176g 1.38(50℃) 66.8% 2065g 2469g
20041002 1425g 1.37(50℃) 67.1% 2480g 2965g
20041003 1425g 1.38(50℃) 66.9% 2495g 2982g
3、三批干颗粒按新修订质量标准进行跟踪检验，结果见表3。
表3 按新修订质量标准进行跟踪检测试验
批号鉴别○1、○2 含量测定（含原儿茶醛）干颗粒含水
20041001 呈正反应 0.36mg/g 5.5%
20041002 呈正反应 0.38mg/g 5.3%
20041003 呈正反应 0.45mg/g 5.2%
检验结果表明，三批干颗粒性状、鉴别、含量测定均符合成品要求，故认为浓缩、制粒、干燥工艺能确保产品质量符合规定。
　　4、制剂成型性研究
　　4.1、制剂处方设计
本品是由药材提取物及药材原粉制成颗粒，再压制成片的片剂（素片）,每片重0.3g。本品药材提取物有较好的粘性，实践表明，把颗粒含水量控制在5.0～6.0%之间，能使压出的片剂有较好的硬度。本品药材原粉含有一定的纤维，有较好的膨化性，使压出的片剂有较好的崩解性。由干颗粒本身磨擦系数较大，不易流动，造成重量差异较大，为了增加颗粒的流动性，加入适量硬脂酸镁作润滑助流剂，使压片时药粉连续均匀流入冲模，以克服重量差异大的问题。有文献报道，硬脂酸镁作润滑助流剂的用量一般为0.3～1%之间［3］，故选择加入0.3%的硬脂酸镁作试验。
4.2、制剂成型工艺研究
4.2.1、制剂工艺路线
按照以上制剂处方设计及部颁中药01册（标准号：WS3-B-0047-89）对制法的规定。
4.2.2、制剂工艺条件
颗粒在干燥过程中易结块，会造成压出的片花点多及重量差异大的问题，故颗粒过18目筛。用ZP37D压片机，φ9.5mm浅凹冲压片，每片重0.3g。制剂包装用高密度聚乙烯瓶（I类药用包装）包装，60片/瓶；包装设备用自动双头数片机 BC-II 2000。
试验的具体操作如下（10倍处方量）：
取干颗粒，加入硬脂酸镁混匀，过18目筛，压制成10000片，筛去粉末，内包装（自动双头数片机 BC-II 2000）。
　　表3　三批试验结果（理论产量：10000片）
批号干膏干膏粉硬脂酸镁药粉量片重（g/片）实际产量水份收率
20041001 2469g 2455g 7.5g 2462g 0.2999 8191片 5.4% 81.91%
20041002 2965g 2950g 9g 2959g 0.3001 9847片 5.2% 98.47%
20041003 2982g 2966g 9g 2975g 0.2998 9906片 5.3% 99.06%

试验结果表明，加13倍量（20041002）、16倍量（20041003）水煎煮的产品实际产量跟理论产量非常接近，产品收率与理论偏差在-1.53%～-0.06%之间；加10倍量（20041001）水煎煮的产品收率与理论偏差为-18.09%，进一步表明加13倍量水煎煮的合理性。
表4　按新修订质量标准草案检验结果
批号性状鉴别崩解时限重量差异含量测定微生物限度
20041001 符合规定呈正反应 16分钟符合规定 0.107mg/片符合规定
20041002 符合规定呈正反应 13分钟符合规定 0.113mg/片符合规定
20041003 符合规定呈正反应 12分钟符合规定 0.134mg/片符合规定

检验结果均符合规定，故认为制剂成型工艺是合理的，能确保产品质量符合规定。

五、中试资料
1、按本工艺制法中试（10倍处方量）放大生产六批产品，试验结果见表5。
表5：六批中试生产数据（理论产量：1万片）

   批号项目 20050201 20050202 20050203 20051201 20051202 20051203
丹参(g) 2500 2500 2500 2500 2500 2500
三七(g) 2500 2500 2500 2500 2500 2500
总药材量(g) 5000 5000 5000 5000 5000 5000
提取药材(g) 2500 2500 2500 2500 2500 2500
加水量 13倍 13倍 13倍 13倍 13倍 13倍
清膏量(g) 1391 1402 1427 1395 1397 1372
相对密度（50℃） 1.38 1.38 1.37 1.38 1.38 1.39
清膏含水 66.3% 66.8% 67.1% 66.5% 66.2% 65.9%
折成含水5.5% 496 492 497 495 500 495
加三七粉(g) 2480 2462 2483 2473 2498 2475
得干颗粒(g) 2956 2941 2962 2951 2974 2954
干颗粒含水 5.4% 5.7% 5.5% 5.6% 5.3% 5.5%
加硬脂酸镁(g) 9 9 9 9 9 9
颗粒总重(g) 2965 2950 2971 2960 2983 2963
片重（g/片） 0.3026 0.2977 0.3049 0.3021 0.2994 0.3006
实际产量 9792片 9902片 9739片 9791片 9955片 9849片
收率 97.92% 99.02% 97.39% 97.91% 99.55% 98.49%

2、按新修订质量标准对上述六批产品进行检验，见表6。
表6 六批中试产品按新修订质量标准草案检验结果
   批号项目 20050201 20050202 20050203 20051201 20051202 20051203
[性状] 为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。为淡黄棕色的片；气微,味微苦、甜。
[鉴别]（1）检出三七检出三七检出三七检出三七检出三七检出三七
[鉴别]（2）呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应
[检查]
重量差异符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定
崩解时限 15分钟 21分钟 16分钟 22分钟 20分钟 13分钟
[含量测定]含原儿茶醛 0.11mg/片 0.11mg/片 0.13mg/片 0.12mg/片 0.11mg/片 0.11mg/片
[微生物限度]
细菌数 900个/g 850个/g 800个/g 950个/g 800个/g 700个/g
霉菌数＜10个/g ＜10个/g ＜10个/g 10个/g ＜10个/g ＜10个/g
大肠杆菌未检出未检出未检出未检出未检出未检出
活螨未检出未检出未检出未检出未检出未检出
检验结果均符合规定，在压片前所加的辅料，对含量测定无干扰。由此认为本工艺是合理的，能使产品质量达到设计的标准。

六、工艺研究工作的总结与归纳
1、试制总结：
1.1、本品的药用成份全部以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除三七药材粉碎成粉末外，其余药材采取水煎煮提取，再浓缩、干燥的工艺。
1.2、中药材在提取前应先浸渍，使药材充分湿润、膨胀，使其有效成分易于溶出，并可避免蛋白质凝固及淀粉糊化。
1.3、在一定范围内，增加提取溶媒有利于有效成分的溶出，但有效成分是有限的，加水过多对煎煮、浓缩、干燥及工时上都造成一定的浪费，反而增加生产成本，从试验结果分析，加水量以13倍量经济效益较高。
1.4、经试验表明，2500g提取药材制成的浸膏折算成含水量5.5%的固体约合500g，按标准加入三七粉2500g，应制成10000片丹七片，每片重0.3g，即应制成3000g药粉，所以三七粉与清膏的配料比例一般以2500：500（折算成含水量5.5%）＝5：1投料。总结了科学的配料比例，从而避免了因浸膏收率的偏差而导致产品质量较大差异情况的出现。
1.5、本品是由药材原粉及药材提取物制成颗粒，再压制成片。本品药材提取物有较好的粘性，根据经验及实践证明，把药粉含水量控制在5.0～6.0%之间，能使压出的片剂有较好的硬度。
1.6、本品含药材原粉，内含有一定的纤维，有较好的膨化性，使压出的片剂有较好的崩解性。
1.7、由干颗粒本身磨擦系数较大，流动性差，造成重量差异较大，为了增加药粉的流动性，加入0.3%的硬脂酸镁作润滑助流剂，能克服重量差异大的问题。
1.8、制剂包装用铝箔/PVC复合泡罩包装，经试验，密封性好，外形美观、使用方便，且适合机械化生产。
2、制法归纳为：
以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏。取清膏 1份，加三七细粉 1份，混匀干燥，压制成 1000片，即得。
经试验表明，按本工艺制备，操作简便，能源消耗低，“三废”污染少，质量易于控制，产品按新修订质量标准草案检验，结果均符合规定，表明本生产工艺是可行的。本工艺制法与现行法定标准（部颁中药01册　WS3-B-0047-89）项下相同。

七、辅料来源及质量标准
1、辅料来源∶
1.1、硬脂酸镁：购买于武汉一枝花油脂化工有限公司。
2、质量标准∶
2.1、硬脂酸镁：本品为以硬脂酸镁（C36H70MgO4）与棕榈酸镁（C32H62MgO4）为主要成分的混合物。按干燥品计算，含MgO应为6.5%～7.5%。收载于《中国药典》2005年版二部第912页。

参考文献

[1] 任仁安主编《中药鉴定学》，上海科学技术出版社 1986年11月第1版，第165页。
[2] 宋小妹唐志书主编《中药化学成分提取与分离》，人民卫生出版社 2004年4月第1版，第51页。
[3] 曹春林主编《中药药剂学》，上海科学技术出版社 1986年11月第1版，第288页。

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