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[交流] 高新技术在中药制剂生产中的应用

高新技术在中药制剂生产中的应用
　　经济学家预测，中国一旦加入WTO，受益最大的是纺织业、交通旅游业和中医药行业。据《中药事业报》2000年1月17日报道，中成药出口主要以获得FDA认可和高技术、高附加值的成品更受欢迎。实践证明，用现代高新技术对传统中成药进行二次开发，是我国高附加值中成药进入西方医药市场的捷径。应用现代科学技术，以及新工艺、新辅料、新设备研究开发中药新剂型，可从整体上提高中药的制剂水平，而确保中药制剂质量与疗效的稳定是中药实现现代化，走向国际市场的重要基础。

　　1　粉碎技术

　　中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，同时与药物在体内的生物利用度之间存在密切关系。刘产明等对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验，结果表明，三七药材45min溶出物含量和三七总皂苷溶出量大小顺序为：微粉＞细粉＞粗粉＞颗粒[1]。为了提高中药粉碎度，近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多，应用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术，可将原生药从传统粉碎工艺得到的中心粒径150目～200目的粉末（75μm以下），提高到现在的中心粒径为5μm～10μm，在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95％。这种新技术的采用，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。由于粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中药材中生物活性物质及各种营养成分，可提高药效。对某些特殊药材的粉碎，应以其特点选择恰当的方法。根据中药不同来源与性质，粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。对一些富含糖分、具一定粘性的药材可采用传统粉碎方法如串料法；对含脂肪油较多的药材可用串油法；对珍珠、朱砂等可采用“水飞法”；对热可塑性的物料可采用低温粉碎等方法。

　　2　浸提技术

　　随着科学技术的进步，在多学科互相渗透并在对浸提原理及过程深入研究的基础上产生的浸提新方法、新技术，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等不断应用，提高了中药制剂的质量。

　　半仿生提取法：即从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。也就是先将药粉以一定pH的酸水提取，再用一定pH的碱水提取，提取用水的最佳pH和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。以芍药苷、甘草次酸为指标比较芍甘止痛颗粒“半仿生提取法”和传统水煎煮法的提取率，结果“半仿生提取法”优于传统水煎煮法[2]。以小檗碱、黄芩苷、栀子苷为指标，考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法，结果，半仿生提取法＞半仿生提取醇沉法＞水提取法＞水提取醇沉法[3]。

　　超临界流体萃取法（SFE）：是利用超临界状态下的流体为萃取剂，从液体或固体中萃取中药材中有效成分并进行分离的方法。一般常用超临界CO2萃取法（SFE－CO2）。其优点是：压力范围为8mPa～30mPa，温度为35℃～80℃，可通过调控压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，选择性地萃取中药中的某些成分，使萃取到分离可一步完成。该法可在接近室温条件下萃取，适用于热敏性成分的提取。SFE－CO2技术也有一定的局限性。总体来说，它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。

　　超声提取法：是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸取方法。用超声提取法从黄芩中提取黄芩苷，提高了黄芩苷的得率[4]。

　　加压逆流提取法：是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低40％和57％。

　　酶法：中药制剂中的杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质等，可选择相应的酶予以分解除去。针对根中含有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多，通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糖苷酶或转糖苷酶，使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性苷糖中。酶反应较温和地将植物组织分解，可较大幅度提高效率。在国内，上海中药一厂应用酶法成功制备了生脉饮口服液[5]。

　　旋流提取法：采用PT－1型组织搅拌机，搅拌速度为8000r/min。原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间20min～30min。旋流法(8000r/min)提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂苷、有机酸等进行分析表明，该法的提取效率高。

　　3　分离纯化技术

　　常见的分离方法有沉降分离法、滤过分离法、离心分离法；常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。实践表明，这些方法也存在一定局限性。近年来，出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。

　　絮凝沉淀法是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以达到精制和提高成品质量目的的一项新技术。絮凝剂的种类很多，有鞣质、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。

　　用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提液，不仅成品稳定性好，澄明度也好，临床应用观察疗效优于原汤剂[6]。加入蛋清絮凝剂沉降药酒中的胶体微粒和大分子物质，可减少药酒中沉淀物的出现，从而提高药酒的澄明度[7]。将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清，经与醇沉法比较了氨基酸、多糖、黄芪甲苷及总固体的量，前者能更好的保留有效成分，降低生产成本和周期[8]。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备，并与醇沉法比较，结果表明，可较好的保留中草药指标成分[9]。

　　壳聚糖又称可溶性甲壳素，是甲壳素的脱乙酰衍生物，乃一种新型的絮凝澄清剂。用壳聚糖澄清单味白芍提取液，能很好的保留其中芍药苷[10]。考察80味不同成分、不同药用部位药材的澄清范围，对其中部分单味药材进行鉴别及含量测定，并将絮凝液与水煎液、醇沉液作比较，结果表明，壳聚糖絮凝剂用于大部分单味中药浸提液均能起到一定澄清作用，保留其中大部分有效成分，并能明显提高多糖和有机酸的转移率[11]。

　　超虑是一种膜分离技术，根据体系中分子的大小和性状，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，可分离分子量为1000道尔顿～1000000道尔顿的物质，起到分离、纯化、浓缩或脱盐作用。目前，该技术在中药制剂中的应用主要是滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白质、多糖等）。超滤法制备中药注射液工艺简单，具有提高中药注射剂澄明度，去除杂质和热原，保留更多有效成分及部分脱色的特点[12]。刺五加注射液、丹参注射液的制备工艺均可采用超滤法[13，14]。

　　高速离心法是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，从而使沉降速度增加，以加速药液中杂质沉淀并去除的一种方法。沉降式离心机分离药液具有省时、省力，药液回收完全，有效成分含量高、澄明度高的特点，更适于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。高速离心法制备的清热解毒口服液与水醇法进行比较，检测其黄酮含量，结果表明，高速离心工艺流程短、成本低、有效成分损失少，黄酮含量显著高于水醇法[15]。

　　分子蒸馏技术属于一种高新技术。在分离过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料，尤其是有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油。

　　大孔吸附树脂是近代发展起来的一类有机高聚物吸附剂，应用于中草药成分的提取分离效果较好。用大孔吸附树脂提取精制三七总皂苷，所得产品纯度高，质量稳定，成本低[16]。将大孔吸附树脂用于银杏叶的提取，提取物中银杏黄酮含量稳定在26％以上[17]。另外，大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离。

　　在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用，以取得更好的效果。将经ZTC澄清剂处理过的药液再用大孔吸附树脂吸附洗脱，得到质量稳定的银杏叶提取物（EGB），其黄酮和内酯分别达26％和6％以上[18]。用大孔树脂吸附与超滤技术联用对六味地黄丸进行精制，提取物重量只有原药材的46％，而98％的丹皮酚和86％的马钱素被保留[19]。用吸附澄清－高速离心－微滤法制备菖蒲益智口服液，可以更好地去除杂质，选择性保留有效成分，其中人参皂苷Rg1与总多糖均较醇沉工艺有所提高，并且缩短了工艺周期，实现了中药口服液的连续无醇化生产[20]。

　　4　浓缩及干燥技术

　　喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。因是瞬间干燥，特别适用于热敏性物料，故所得产品质量好，保持原来的色香味，且易溶解。利用喷雾干燥来制备微囊的研究正在进行，它是将心料混悬在衣料的溶液中，经离心喷雾器将其喷入热气流中，所得的产品是衣料包心料而成的微囊，这种微囊粉末可采用于直接压片，也可制备胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。

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