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转贴：肾脏指标:心血管保护中不可忽视的重要因素
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肾脏指标:心血管保护中不可忽视的重要因素 上海第二医科大学附属瑞金医院 作者：戚文航 高血压是一种全身性疾病,会对全身血管和靶器官造成持续而严重的损害,肾功能受损是其中之一。肾脏指标不仅可用来评估高血压的进程,还是高血压患者心血管预后的重要预测因素,如微量白蛋白尿已经成为高血压患者的常规检测项目,是评价早期肾脏病变和全身内皮系统病变的敏感指标,且可作为肾功能不全和心血管发病率及死亡率的独立预测因素。 早期肾损害与心血管预后 1. 微量白蛋白尿与内皮受损相关:微量白蛋白尿(定义为白蛋白的尿排泄率达到20~200 μg/min或24小时30~300 mg)是早期肾损害和心血管疾病的重要预测因素。几项在高血压和糖尿病患者中进行的研究证实,微量白蛋白尿是强有力的心血管疾病独立危险因素。 患者一般在患病几年之后,肾脏发生了亚临床的结构和功能改变,才会出现微量白蛋白尿。微量白蛋白尿的出现意味着心血管疾病的进展进入了关键时期,如不进行干预,进一步发展可进入大量蛋白尿、动脉粥样硬化过程加速、内皮功能紊乱、终末器官损害的危险增加、严重心血管事件和死亡等。 微量白蛋白尿可能是由肾小球压力增高,肾小球滤过屏障受损或白蛋白吸收异常引起,大多数情况下可以认为是肾脏内皮功能异常的早期表现。然而,并非所有微量白蛋白尿患者都具有电镜下可见的肾小球结构改变,这提示部分患者的微量白蛋白尿是更广泛的内皮异常所导致。基础研究提示,蛋白尿与内皮损伤的标记物有关,如纤维蛋白原和v-W因子等。此假说将微量白蛋白尿置于全身内皮功能紊乱的大框架下,与微量白蛋白尿预测身体其他部位血管性疾病的能力相符,或许也可以解释为何预防微量白蛋白尿进展的药物不仅能保护肾脏,还可保护其他器官。 2. 微量白蛋白尿对心血管预后的预测价值:微量白蛋白尿是高血压和糖尿病患者的常见并发症。约40%的高血压患者会出现微量白蛋白尿,特别是血压控制不佳和病程较长的患者。出现微量白蛋白尿的高血压患者很可能有靶器官损害的早期表现,如左室肥厚、颈动脉IMT增厚等。在糖尿病患者中,微量白蛋白尿的发生率更高,DEMAND研究提示,约39%的2型糖尿病患者有微量白蛋白尿,10%为大量白蛋白尿。 大量临床证据证实,高血压或糖尿病患者一旦出现微量白蛋白尿,可能预示着不良的临床转归。在高危高血压患者中进行的LIFE(氯沙坦干预高血压患者生存)研究显示,尿蛋白分泌增加与左室肥厚、结构异常和心室质量升高相关,且这种相关性与血压、糖尿病、血清肌酐、年龄和种族等无关,提示白蛋白尿与心血管损害间的高度一致性。HOPE研究表明,白蛋白-肌酐比率每增加0.4 mg/mmol/L,校正后的严重心血管事件发生风险增加5.9%。 从肾保护到心保护:RAAS阻断剂的作用 自从人们认识到,即使在高血压的非常早期阶段,肾损害都是心血管病变的重要因素之后,应用药物延缓或逆转肾脏病变,就成为高血压伴微量或大量蛋白尿患者整体治疗的一部分。虽然所有的降压药物都可降低尿蛋白的排泄,但最有效的肾保护药物是具有阻断RAAS作用的抗高血压药物。这些药物选择性扩张出球小动脉,从而降低肾小球内压力,延缓组织重构,改善内皮功能。 大量的前瞻性研究证实,血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)具有明确的肾保护作用: RENAAL研究及亚洲结果:这是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究,在1513例2型糖尿病(年龄31~70岁)患者中评估氯沙坦的肾脏保护作用,平均随访3.4年。患者在现有常规降压药物治疗的基础上,随机接受氯沙坦(50或100 mg/d,以血压<140/90 mmHg为目标)或安慰剂治疗。整个研究期间,患者不允许接受ACEI或其他ARB治疗。主要终点为血清肌酐加倍、终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点。结果显示,与安慰剂相比,氯沙坦组复合终点的发生危险显著降低16%(P=0.02),其中血清肌酐加倍降低25%,ESRD降低28%,ESRD和死亡降低20%(表1)。对次要终点的分析显示,氯沙坦可显著降低心衰首次住院率32%,对心血管事件或心梗的影响虽未达统计学显著性,但有降低的趋势(表1)。 在RENAAL研究的入选人群中,有252例为亚洲患者(约占17%,来自日本、中国香港、马来西亚和新加坡)。对亚洲人群的亚组分析显示,氯沙坦组主要复合终点的危险性降低35%(图1),ESRD或血清肌酐加倍的危险性降低36%,蛋白尿(以清晨首个尿样的白蛋白-肌酐比率表示)发生率降低47%。 氯沙坦在亚洲人群中取得的显著疗效与主体研究结果相一致。WHO一项7年的随访研究显示,日本和中国香港的糖尿病患者中约10%~30%死于ESRD,高于白种人中的5%~10%。RENAAL研究对亚洲日益增长的糖尿病人群有极其重要的意义。 LIFE研究中的蛋白尿亚组分析:LIFE研究是一项前瞻性、随机、双盲、平行研究,高血压合并左室肥厚的患者被随机分配接受氯沙坦或者阿替洛尔治疗,平均随访4.8年,主要复合终点为心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。研究者收集了其中8206例患者(90%)基线和随访期间的清晨尿样,观察基线时的蛋白尿水平是否对患者心血管预后有预测作用,并评价氯沙坦治疗对蛋白尿的影响。 该蛋白尿亚组分析显示,患者基线尿蛋白水平越高,心血管事件的发生率也随之增加。将基线尿蛋白水平十等分,最高十分位患者的心血管事件发生率是最低十分位患者的4.5倍。氯沙坦治疗对蛋白尿的影响如图2所示,氯沙坦组每年尿蛋白与基线相比的降低幅度,都明显高于阿替洛尔组。在随访的第1和第2年,氯沙坦组蛋白尿水平显著降低33%,而阿替洛尔组仅降低25%。而且无论患者基线蛋白尿水平如何,氯沙坦治疗后的主要复合终点事件发生率都优于阿替洛尔。该亚组分析表明,蛋白尿是患者心血管疾病发生和死亡的强预测因子,氯沙坦降低蛋白尿的作用显著优于阿替洛尔,而且无论患者基线蛋白尿水平如何都可从氯沙坦的治疗中获益。 除以上两项研究外,还有很多研究证实ARB和ACEI对肾脏具有显著的保护作用,如IDNT研究显示,ARB类药物厄贝沙坦在降压治疗的同时所带来的肾保护益处优于钙拮抗剂类药物氨氯地平,无论是主要复合终点还是肌酐水平加倍,都是厄贝沙坦低于氨氯地平。图3显示了IDNT和RENAAL研究中,ARB对各终点的益处,但在IDNT研究中,厄贝沙坦与氨氯地平或安慰剂相比未能显著降低ESRD发生率。在RENAAL研究中,氯沙坦降低ESRD的相对危险达28%(P=0.002)。 RAAS阻断剂的肾保护作用是否也对心脏有益? 从心血管角度考虑,抗高血压药物通过肾脏保护作用而提供的额外心血管益处非常重要。针对ARB的研究提示,ARB降压以外的益处不仅是肾保护而且还有心脏和血管保护。当然,很难区分有多少心血管益处来自ARB的肾脏保护作用,多少益处来自局部器官的RAAS阻滞作用,但这两种机制都很重要。 临床试验已明确证实,RAAS阻断剂对肾病和充血性心衰有类似的益处。例如在RENAAL研究中,与对照组相比,在血压降幅相似的情况下,氯沙坦治疗显著降低心衰的发生率达32%。另外,虽然RAAS阻断剂是高血压伴肾病患者治疗中的关键部分,但在很多情况下,降压治疗需要联合用药。两种或多种降压药物可以针对不同心血管靶标,益处互补,或许可以达到更好的长期生存预后。 结 论 从疾病的最早期阶段到终末期时的器官衰竭,肾功能损害都与心血管疾病紧密相关。因此,即使是轻至中度高血压和糖尿病患者,对肾功能的评价和治疗也非常重要。 在危险因素的评估方面,根据JNC 7和ESH-ESC指南,尿白蛋白排泄率应该成为高血压患者的常规检测。在治疗方面,出于保护肾功能和预防心血管疾病进展的目的,应将有肾保护作用的降压药物用于所有出现蛋白尿的高血压或糖尿病患者。 总之,在高血压的最早期阶段,对患者进行评价和治疗时就应考虑到肾功能。对出现肾损害的患者,快速降低血压联合有效的肾脏保护治疗,能提供长期的心血管保护益处。 表1 RENAAL研究的主要结果 主体研究人群(n=1513) 亚洲患者(n=252) 主要复合终点相对危险性降低 16%(P=0.02) 35%(P=0.02) 血清肌酐加倍 25%(P=0.006) 26%(P=0.167)* ESRD 28%(P=0.002) 38%(P=0.079)* ESRD或死亡 20%(P=0.01) 34%(P=0.055)* 次要复合终点相对危险性降低 心血管事件 10%(P=0.26) 1%(P=0.99)(心血管死亡) 心衰首次住院率 32%(P=0.005) 6%(P=0.864) 心梗 28%(P=0.08) 55%(P=0.137) 蛋白尿平均降低 35%(P<0.001) 47%(P<0.001) *亚洲人群与主体人群相比,大部分终点危险性下降更低,但由于样本量小,P值未显示显著差异。 |
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