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3257197木虫 (正式写手)
森林木虫
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与各系统疾病的关系
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea- hypopnea syndrome, OSAHS）是一种发病率较高而诊断率低并具有一定潜在危险的疾患。该病除可导致或加重呼吸衰竭外，还可造成多个系统功能损害。现就OSAHS与各系统并发症之间的关系作一综述。 1 OSAHS与心血管疾病 1．1高血压病 流行病学研究显示，OSAHS是高血压的独立危险因素，有30%的高血压病患者有OSAHS，大约50%～80%的OSAHS患者患有高血压病。 OSAHS合并高血压患者夜间血压波动变异率高，且与白天高血压恶化密切相关。OSAHS伴高血压患者经9周经鼻持续气道正压通气（nasal Continuous Positive Airway Pressure，nCPAP）治疗后，舒张压、收缩压、平均动脉压水平均下降，冠心病和中风事件危险性也分别下降[1]。 低氧血症可引起急性心血管反应，反复的窒息事件使睡眠和心血管系统正常的生理交互作用被打乱，引起心血管系统的慢性适应性变化。除导致交感神经活性增强外，尚引起副交感张力下降、血管内皮功能障碍、氧化应激增强、炎症、血小板凝聚和脂质代谢异常等，以上因素均促进OSAHS患者血压升高。交感神经活性增强在OSAHS患者的高血压形成机制中发挥了重要作用。已经发现：β受体阻滞剂阿替洛尔可有效降低OSAHS合并高血压患者的夜间血压波动水平，而氨氯地平、依那普利、洛沙坦则无明显作用[2]。 1．2心律失常 OSAHS最常见的心律失常是周期性的心率交替，呼吸暂停时心动过缓，随后由于呼吸暂停后过度通气而出现心动过速。Roche等[3]进行的前瞻性研究亦表明，夜间发作性心搏停止和心动过速随OSAHS的严重度增加，几乎所有的心动过缓均发生于睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index， AHI）>30的患者；通过心率变异性分析发现，夜间窦房结功能障碍和非阵发性室上速主要发生于严重的OSAHS患者，但室性心律失常的风险未增加，nCPAP治疗后心律失常事件明显减少，证明OSAHS对心律失常有特别干预作用。 1．3冠状动脉硬化性心脏病（冠心病） 睡眠呼吸障碍时冠心病危险性增加。Maekawa等[4]的调查发现，OSAHS患者患缺血性心脏病的相对危险性是正常人群的1.2～6.9倍。OSAHS并发冠心病的机制可能与下列因素有关：(1)缺氧使冠状动脉内皮受损，脂质沉积于内膜下；(2)OSAHS患者红细胞增多，血黏度增加，血小板易在受损内膜表面聚集产生血栓；(3)OSAHS多伴肥胖、脂质升高和高血压病等冠心病危险因素。进一步研究[5]发现，OSAHS患者血浆中C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平的增加协同促进了冠状动脉硬化的过程。 氧化应激诱发黏附分子激活导致冠心病的危险性增加日益受到重视。Ohga等[6]发现OSAHS可增加循环中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平，nCPAP能减少OSAHS诱导的介质水平，降低氧化应激程度。El-Solh等[7]研究亦证实OSAHS组的ICAM-1、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、E-选择素较对照组显著增加，且黏附分子增加的水平与AHI和SaO2密切相关，但与低氧血症和醒觉次数无明显关系。 1．4心力衰竭 Cloward等[8] 对25例严重OSAHS患者的研究发现，OSAHS与心肌重构相关，包括左室肥大、左房扩大、右房扩大、右室肥大。经6个月nCPAP治疗后，左房扩大和右房扩大无改善，而左室肥大显著减轻。OSAHS引起心衰的机制是：（1）呼吸暂停时低氧血症、高碳酸血症、酸中毒对心肌的毒害作用；（2）OSAHS所致的体循环高血压和肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension，PAH)；（3）强力而无效的通气努力对心血管中枢的兴奋作用；（4）神经内分泌活性增加，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、房钠肽(ANP)和促红细胞生成素（EPO）等。中年人中心衰发病率趋高，OSAHS起到了不良干预的作用。 2 OSAHS与呼吸系统疾病 2．1慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺心病 COPD与OSAHS有一些共同的易患因素，如肥胖和吸烟。COPD合并OSAHS称为“重叠综合征”(overlap syndrome)。瑞典一项研究[9]发现，慢性支气管炎的患者中OSAHS的发病率是正常人群的两倍。 大约1/3不伴心肺疾患的OSAHS患者（AHI>30）被证实有PAH[10]。多数研究[10]认为，低氧血症是PAH形成最重要的刺激因子。患者肺血液动力学改变表现为睡眠时一过性紊乱和反复刺激后的持久变化，肺动脉压力（PAP）和肺锲压的反复波动与呼吸暂停同时发生，胸内压的显著变化引起肺血管跨壁压的明显改变。6个月nCPAP治疗可部分或完全逆转PAH，说明OSAHS是PAH形成的独立因素。 2．2呼吸衰竭 OSAHS患者呼吸暂停发作时会出现短时间的SaO2下降、体循环血压升高和PAP增加。呼吸暂停时间过长或病程较长，出现呼吸中枢和呼吸肌功能失调并加重肺换气不足，可导致急性呼吸衰竭。此外，肥胖、仰卧位睡眠使横膈处于高位、膈肌代偿功能降低、肺容量减少、补呼气量明显下降、周围气道闭合、通气/血流比例严重失衡，可导致低氧血症，加重呼吸衰竭。 2．3支气管哮喘 哮喘症状的夜间加重是支气管哮喘常见的特征。有证据表明，OSAHS在夜间哮喘发作起直接的作用。其可能的机理是仰卧体位、交感和副交感张力失平衡、睡眠时肺容量减少、肺水量增加及与睡眠相关的上气道阻塞等。 3 OSAHS与神经系统疾病 3．1脑血管疾病 OSAHS与脑血管病（cerebrovascular disorder，CVD）具有共同的发病危险因素，存在互为因果的可能。研究[11]证实，中到重度的OSAHS是CVD的独立危险因素，尤在<65岁的缺血性脑卒中患者中明显。这可能与以下机制有关：（1）患者本身患有高血压、冠心病和心律失常；（2）脑血流减少，呼吸暂停发作时脑血流速度增加，引起脑动脉压迅速变化，罹患夜间缺血性脑病；（3）OSAHS患者长期反复夜间低氧血症，常继发红细胞增多症，引起全血黏滞度增加、血小板激活、纤溶酶原激活剂抑制物被抑制、纤维蛋白溶解减少及血管内皮受损，使血栓形成风险增加。另外，OSAHS可诱发糖、脂代谢紊乱，亦增加动脉粥样硬化的形成。研究[12]证明，OSAHS患者颈动脉中膜厚度较对照组显著增高，且与OSAHS严重度相关，而有证据表明颈动脉中膜厚度是评估卒中危险性的有效指标。因此，对怀疑CVD的患者都应系统地筛选是否有OSAHS。 3．2癫痫 OSAHS与癫痫可共存，并彼此恶化。Malow等[13] 对39例无OSAHS史的顽固性癫痫患者进行睡眠多导仪检查（PSG），发现1/3患者呼吸紊乱指数（RDI）≥5，其中5例RDI>20。夜间自然睡眠是癫痫脑电图的最好诱发方法之一，睡眠诱发出癫痫波绝大多数是在入睡的非快动眼睡眠（NREM）的Ⅰ、Ⅱ期睡眠。而OSAHS患者睡眠中频繁的呼吸暂停，使睡眠片段化，整夜睡眠中以浅睡为主，加上低氧血症，大脑皮质功能受损，造成癫痫发作。nCPAP治疗后癫痫发作频率减少。 3．3精神行为障碍 精神神经异常是OSAHS患者的主要症状之一，表现为抑郁、疑病、幻觉、癔病，也可有明显的疲劳。行为异常也不少见，如睡眠时惊叫、躁动、不宁腿综合征等。这些异常与OSAHS患者频繁的呼吸暂停，快动眼睡眠（REM）期及NREMⅢ、Ⅳ期睡眠缩短，引起脑组织功能改变有关，也有人认为是OSAHS患者对疾病后果产生恐惧所致。 3．4认知改变 研究发现，认知功能障碍与OSAHS有关，主要表现为智力障碍、警觉性降低、反应迟钝、注意力集中不能、短期和长期记忆损害及执行功能不力等。Ferini-Strambi等[14]对OSAHS伴认知改变的患者进行研究，发现经15d nCPAP治疗后，患者的注意力、视觉空间辨别力和运动操作能力恢复正常水平，但经4个月nCPAP治疗后其认知能力没有进一步改善，说明OSAHS经nCPAP治疗后认知障碍只是部分性的改善。 4 OSAHS与内分泌及代谢紊乱 4．1糖尿病 流行病学证据显示睡眠呼吸紊乱、睡眠剥夺、打鼾对血糖调节有影响。Punjabi等[15]调查150例无糖尿病和心肺疾患的成年男性，发现AHI与胰岛素抵抗的加重相关。中到重度的OSAHS（AHI>20）是引起胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖代谢异常和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的原因。其机制可能是OSAHS引起患者反复夜间低氧血症，使糖原释放增多，糖的有效酵解减少，胰岛素抵抗增多，儿茶酚胺分泌增加及肥胖使胰岛素功能相对不足，均使血糖升高。另一方面，糖尿病也是OSAHS的相关因素，糖尿病患者中OSAHS发病率较高，也有报道未发现这种关系，但这些研究病例数较少，需要进一步的临床研究。 4．2肢端肥大症 OSAHS患者夜间频繁的呼吸暂停，睡眠片段化，使生长激素（GH）脉冲分泌频率增加，同时雄性激素相对分泌增加，可加重肢端肥大症的表现，舌体肥厚更明显；肢端肥大症患者体内分泌过多的GH，使组织增生，组织液增加，上呼吸道阻塞发生，引起OSAHS。Grunstein等[16]在20例新诊断的肢端肥大症患者中发现12例有睡眠呼吸暂停。其他病例研究报告[17]也显示，伴OSAHS的肢端肥大症患者经奥曲肽治疗后，白天嗜睡、疲劳现象减轻，夜间呼吸暂停时间缩短，低氧血症改善。 4．3甲状腺功能减退 OSAHS患者可引起或进一步加重甲减，而甲状腺功能低下，黏液水肿，又可使上气道阻塞产生OSAHS。激素替代是治疗甲减引起OSAHS的有效方法，而OSAHS引起的甲减除替代治疗外，尚需行nCPAP治疗。但有前瞻性研究[18]表明，OSAHS患者较正常人群的甲减发生率并无显著增加，不必针对OSAHS患者常规行甲状腺功能检测。 4．4性功能障碍 勃起功能障碍（ED）在OSAHS男性患者中很常见。有学者[19]研究25例OSAHS男性患者的阴茎球海绵体反射，有17例发生改变，有6例出现轻度多发性神经病的神经生理学改变。说明ED与OSAHS患者神经功能障碍有关，而神经功能障碍的发展又与OSAHS的严重度和夜间低氧血症密切相关。 5 OSAHS与泌尿系统损害 先前的研究报告认为，OSAHS患者蛋白尿的发生率较高，且被认为是产生蛋白尿和肾功能衰竭的原因之一。 但Iliescu等[20]调查224例疑诊OSAHS的患者发现，有临床意义的蛋白尿在OSAHS患者中并不常见，蛋白尿的发生率和严重度在伴或不伴OSAHS的患者中无明显差异。而对201例持续不卧床腹膜透析的终末期肾衰患者的调查证实，白天嗜睡、失眠、不宁腿综合症发生率较高，但确诊OSAHS的比例较低，可能与肾衰患者低体重系数（BMI）有关[21]。 夜间多尿症是OSAHS的常见症状。Hajduk等[22]调查138例OSAHS患者，发现病理性夜尿与AHI、唤醒指数（ARI）、睡眠呼吸暂停低通气时间和总睡眠时间比值（AHT/TST）等均相关。夜间多尿与以下因素有关：(1)OSAHS患者的睡眠片段化；(2)睡眠呼吸暂停时的胸内负压增加，回心血量增多；(3)OSAHS引起ANP分泌增加；(4)与糖代谢紊乱也有一定的关系。在小儿，夜尿增加导致继发性遗尿事件频繁。Brooks等[23]对160例4岁儿童调查显示，有睡眠呼吸紊乱者遗尿发生率高于正常儿童。Cinar等[24]观察到74例遗尿儿童行扁桃体切除术3个月后，47例遗尿症状消失，3例缓解，说明上气道阻塞是遗尿的致病因素。 6 OSAHS与胃肠系统疾病 OSAHS是难治性或顽固性胃食管返流（GER）的主要原因。Green等[25]进行的前瞻性研究发现，331例OSAHS患者中204例有夜间胃食管反流（nGER）表现，nCPAP治疗使GER发作频率减少，nCPAP的压力与GER的改善程度相关。澳洲学者[26]的临床治疗试验则显示nCPAP可减少伴或不伴OSAHS患者的GER发生率，呈现非特异性作用，质子泵抑制剂治疗伴OSAHS的GER患者，可减少其醒觉次数而不减少AHI，说明GER在唤醒机制而不是呼吸暂停机制中起作用。 有报告[27]1例中年男性小肠吸收不良患者经内科正规治疗无效，追溯患者病史，有白天嗜睡、夜间严重打鼾，经nCPAP治疗，患者睡眠结构恢复正常，腹部症状迅速消失，体重增加。说明小肠吸收不良可能与OSAHS的低氧血症导致胃肠黏膜缺血缺氧有关。 7 其他 Matin等[28]报道1例伴有OSAHS的手掌部出汗障碍性皮炎患者，经持续气道正压通气（CPAP）成功治疗后，其复发性皮肤炎缓解。皮肤状况的改善可能与CPAP治疗增加了睡眠时的组织氧合，减少了睡眠片段，减轻了交感张力有关。致炎(炎症前)细胞因子和细胞粘附分子在OSAHS及湿疹这两种疾病中水平均偏高，CPAP治疗可能降低其水平。 Mojon等[29] 对16例正常眼压型青光眼患者进行PSG检查，发现45～64岁组50%（3/6）、64岁以上组63%（5/8）的患者有OSAHS。说明正常眼压型青光眼是OSAHS人群的高危因素，应对该病患者行OSAHS筛选。Purvin等[30]报告了4例伴OSAHS的视神经乳头水肿患者，认为睡眠呼吸障碍引起夜间低氧血症、高碳酸血症，导致脑血管舒张，继发性颅内压增高，从而视盘持续水肿，低氧血症亦引起视网膜病变，使视力下降明显。 卵巢多囊综合症（PCOS）是绝经前妇女最常见的内分泌紊乱。Vgontzas等[31]研究发现，在PCOS妇女中睡眠呼吸紊乱和白天睡眠过多较对照组绝经前妇女显著增加, 胰岛素抵抗是PCOS妇女中睡眠呼吸紊乱发生的独立危险因子。 低氧血症和睡眠障碍可导致OSAHS患者免疫系统功能损害。目前发现OSAHS患者中多种细胞因子和黏附分子水平增加，如IL-1、2、6、8，ICAM-1，VCAM-1、MCP-1、肿瘤坏死因子（TNF）等，可能与低氧引起的氧化应激有关。 总之，OSAHS患者睡眠时反复的呼吸暂停，引起频繁低氧血症、高碳酸血症及醒觉和睡眠片段化，导致神经调节功能失调、内分泌紊乱及血液动力学改变，造成组织器官缺血、缺氧，多系统多器官损害，甚至致死性的并发症。随着睡眠医学研究的进步与发展，临床医师对OSAHS的认识逐渐提高，更有利于对OSAHS早期诊治，改善患者预后。 |
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