24小时热门版块排行榜

返回列表

当前主题已经存档。

3257197

木虫 (正式写手)

森林木虫

应助: 0 (幼儿园)
金币: 2752
帖子: 864
在线: 2.4小时
虫号: 152055
注册: 2005-12-30
性别: GG
专业: 支气管哮喘

[交流] COPD国内外研究现状

COPD国内外研究现状

慢性阻塞性肺病（COPD）是近年来国内外十分重视的慢性气道疾病。它的最新定义是：慢性阻塞性肺病（COPD）是一种不完全可逆的气流受限为特征的疾病状态，气流受限呈进行性，与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。
该病代表着一组异质性的临床现象，相对于哮喘，其呼出气流阻塞较为固定，具有不能完全可逆的气流受限是其主要特征。气流受限呈进行性发展，有不少病人最终发展为慢性呼吸衰竭及慢性肺源性心脏病。
流行病学：男性9.34/1000；女性7.33/1000,在目前其他疾病都有下降的趋势下，其死亡率反成上升态势。因而世界卫生组织（WHO）预计到2020年其全球死亡率将由现在的第六位上升到第三位，因此成为人们关切的焦点。
COPD是一组疾病，其中包括慢性支气管炎，肺气肿，以及哮喘合并慢支。这些组成成分可以在一个病人身上以不同程度存在。
吸烟是COPD的最重要的病因之一，但是吸烟者仅有约20%发展成临床的COPD[1]。在我国农村地区非吸烟妇女COPD高发病率可能与居室小环境污染和社会发展关系密切。大气污染和职业因素也是COPD的重要病因。感染在COPD发病中以往被认为仅是加重因素，人们发现多种病因造成的病理改变却是相似的，即气道炎症，证明气道炎症是COPD发病过程中的一个关键环节。
一、国内外关于COPD发病机理的研究现状
1、个体对COPD高易感性的本质与遗传基因型的多态性有关：目前对COPD 高易感性的本质仍然不清楚[3]，是COPD研究领域中一个突出的重点，许多学者从各个方面比较了COPD吸烟者和肺功能正常吸烟者之间的不同。 Rusznak等[3]的研究证实，人的支气管上皮对香烟烟雾的反应不同：COPD吸烟者的支气管上皮通透性、白细胞介素-1β（IL-1β）和可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）释放水平增加最为明显；不吸烟健康对照组次之；而吸烟但肺功能正常者支气管上皮通透性增加最少，其IL-1β和sICAM-1释放水平则无明显增加；细胞内谷胱甘肽降低程度也以COPD吸烟者最大，吸烟但肺功能正常者最Keatings等[4]对肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因启动子的多态性与COPD的严重程度和预后进行了追踪随访研究，发现TNF-α基因308位碱基对为AA纯合子者气流阻塞程度重，可逆性低，死亡率高。但Ishii等学者[5][6]则报道IL-1β、IL-1受体拮抗物和TNF-α 基因多态性与COPD易感性及COPD气流阻塞的严重程度无相关性。Amadori[7]等人研究了健康人外周血中与CD4+／CD8+ 比值有关的遗传基因型，发现：个体CD4+/CD8+比值是由基因型控制的，约5%个体CD4+/CD8+<1，即CD8+细胞表达较其他人多，而且吸烟能使CD4+/CD8+比值进一步降低。CD8+高表达的基因型虽较少，但它却是吸烟后CD8+增多的易感因素，可促进 COPD气道炎症的发生发展[8]。COPD的易感性与遗传基因有关应是不争的事实，但究竟是哪些基因起决定性作用仍然远未探明。
2、COPD炎症细胞和炎症介质网络：以往认为有害因子导致的嗜中性粒细胞（N）向肺组织的迁移并释放弹性蛋白酶破坏细胞外基质，是COPD形成的主要机制。但近期的文献[9][8][10] [11][12]集中报道了COPD肺组织中占优势的炎症细胞是CD8+T淋巴细胞（T-L）和肺泡巨噬细胞（AM），我们[13][14]新近和以往的的研究也得到相同的结果。目前认为，有害因子如吸烟、理化因子或衣原体等刺激肺泡巨噬细胞（AM），后者通过释放多种炎症介质对气道炎症起调节作用，AM释放的炎症介质主要有；TNF-α、 LT（白细胞三烯）B4、IL-1、IL-8、GM-CSF（粒细胞-单核细胞集落刺激因子）、MCP-1（巨噬细胞趋化肽）、ICAM（细胞间粘附分子）、PAF（血小板活化因子）及多种蛋白水解酶。血管内皮细胞与嗜中性粒细胞在巨噬细胞释放的TNF-α作用下，通过与粘附分子的相互作用，使嗜中性粒细胞跨血管内皮转移的肺组织，在IL-8、LTB4的趋化作用下在支气管肺内募集、活化，并经GM-CSF作用生存期延长，释放一系列蛋白水解酶，和巨噬细胞释放的蛋白酶消化破坏肺组织。因此肺泡巨噬细胞及其炎症介质对于多种炎细胞与血管内皮的粘附、向肺组织的趋化、活化和炎症反应的放大起巨大调节作用，可能是COPD炎症的关键细胞[15]。
3、COPD气道病变和肺实质破坏造成的肺气肿是由于蛋白酶-抗蛋白酶失衡和氧化应激反应所致：有害因子导致的炎症细胞向肺组织的迁移并释放蛋白酶破坏细胞外基质，获取蛋白酶组织消化证据的方法已经比较成熟[16][17][18]。目前已知的蛋白酶有：嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、嗜中性粒细胞基质金属蛋白酶（neutrophil matrix metalloproteinase，N-MMPs）1，2，9，12、嗜中性粒细胞丙氨酸酶（neutrophil serine proteinase，NSP）、蛋白酶3（proteinase3，PR3）、Cathepsin G、巨噬细胞半胱氨酸酶（macrophage cysteinE proteinase，MCP）、巨噬细胞基质金属蛋白酶（macrophage matrix metalloproteinase，M-MMPs）。抗蛋白酶系统包括：α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，α1-AT）、分泌性白细胞蛋白酶抑制物（secretory leukoproteinase inhibitor，SLPI）、Elafin、α2-巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2-MG）、金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs）、cystatin C等。蛋白酶-抗蛋白酶失衡学说的本质是：由于基因异常导致的血清抗蛋白酶绝对缺乏者甚少，而是由于各种致病因子使炎症细胞合成、释放蛋白酶并在局部浓集，造成局部微环境的蛋白酶浓度相对增高，致使抗蛋白酶不足于对抗蛋白酶对组织的消化[16][19]。蛋白酶主要由炎症细胞合成释放，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞等。T-淋巴细胞也可在内皮细胞粘附分子-1（VCAM-1）诱导下表达72Kd明胶酶（gelatinase），肺组织正常细胞如纤维母细胞可产生间质胶元酶、明胶酶、基质溶解素（stromelysin）及66Kd MT-MMP。肺泡Ⅱ型细胞也可产生matrilysin。抗蛋白酶系列中α1-AT由肝脏细胞合成，气道上皮细胞、肺纤维母细胞、肺泡Ⅱ型细胞及巨噬细胞也参与合成抗蛋白酶。
4.氧化-抗氧化失衡在COPD发生发展起重要作用[20][21][22] 。肺内氧化物来自机体细胞和炎症细胞线粒体产生呼吸泄露和呼吸爆发、吸烟和环境污染气体，感染、吸烟和粉尘吸入可使嗜中性粒细胞产生呼吸爆发，生成多种氧化物；每吸一口烟中约含有1014个自由基和300-500ppm的氮氧化物（NO，NO2）。Montusch等[21] 以呼出气冷凝水中的8-isoprostane作为氧化应激的标志物，分别对当时仍吸烟的COPD患者、已戒烟的COPD患者、肺功能正常吸烟者和不吸烟健康者4个分组进行测定，发现了一个有意义的现象：当时仍吸烟的COPD患者和已戒烟的COPD患者8-isoprostane浓度相似（40±3.1pg/ml和45±3.6pg/ml），比肺功能正常吸烟者（24±2.6pg/ml）高1.8倍，比不吸烟健康者（10±0.8pg/ml）高2.2倍，吸烟可导致8-isoprostane急性增加越50%。氧化物可直接破坏细胞膜的脂肪酸链和细胞DNA，还可通过活化核因子κB（NF-κB）和活性蛋白-1（AP-1），启动一系列炎症调节因子如TNFα、IL-1β、IL-8、IL-12、GM-CSF、ICAM-I、VCAM-1等诸多基因的转录，抑制抗氧化基因的表达，从而参与炎症调控的分子学机制，进一步放大炎症[20]。氧化物的蛋白损伤作用，可灭活α1-蛋白酶抑制物（α1-PT）和SLPI等机体正常存在的蛋白酶抑制物，加重蛋白酶-抗蛋白酶失衡。肺的内源性抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT），非酶类抗氧化物有vit E、vit C、β-胡萝卜素、谷胱甘肽（GSH）、半胱氨酸等。
5．COPD 气道痉挛、黏液过度分泌与气道乙酰胆碱受体（M受体）亚型比例异常有关。多年来已知COPD气道痉挛、黏液过度分泌与迷走神经张力增高有关，但迷走神经所释放的乙酰胆碱是通过靶细胞上的M受体而起作用。M受体分为3个亚型：M1、M2和M3，其中M1和M3引起气道痉挛和黏液过度分泌，M2起负反馈抑制作用[23]。现有的大多数文献[24][25]认为：COPD患者M受体总数并不增加，甚至减少，主要是M2受体的功能和数量明显减低，使M2、M3的比例增加，推测正是这种M受体亚型比例异常在COPD 气道痉挛、黏液过度分泌的病理过程中起重要作用。
二、国内外关于COPD防治的研究现状
稳定期COPD治疗要点包括:根据疾病严重程度分级治疗;健康教育－－戒烟;现有任何一种治疗都不能改变其肺功能的长期下降的趋势，这种下降趋势正是COPD的主要特征。COPD的药物治疗仅是用于减轻症状和／或并发症,药物治疗:扩支药、糖皮质激素、抗生素、介质拮抗药、蛋白酶抑制剂;运动锻炼有益可改善症状;慢性呼衰患者，长期氧疗（＞15小时／天）;无创正压通气
1、戒烟：由于吸烟是引起COPD的主要病因，所以劝导病人戒烟是医生的重要职责。Bosse[26]等报告早期吸烟者气道阻力增加，在停止吸烟后可逆转。Anthonisen及其同事[27]也观察到，肺功能损害相对较轻者戒烟后半年-1年可见FEV1的改善。现有文献主要的随访手段是肺功能，缺乏对气道炎症这一关键环节的动态观察研究，仅有个别文献[21]提示COPD患者即使戒烟后，短期内气道炎症仍不能消除，氧化物的产量仍高于非吸烟者。很大的遗憾的是在我国缺少对戒烟者长期随访的临床研究资料，故国人的情况究竟如何尚不可知，亟需人们通过脚踏实地的、长期艰苦的工作弥补之。
2、关于COPD药物治疗的研究现状
目前的COPD临床处理常规是：对急性加重患者针对加重原因进行治疗，同时进行病理生理学调整和对症治疗；对稳定期COPD仅提倡功能锻炼，缺乏有效的、可行的药物治疗方案。而研究发现，即使是成功戒烟的COPD患者，其肺功能随年龄损失的程度也大于健康非吸烟者。可否通过药物干预消除或减少这种与年龄无关的肺功能损失呢？是医学科学面对现代人们健康要求所必须解决的问题。
（1）糖皮质激素治疗的研究：基于认识到气道炎症是COPD的重要环节，人们期望利用糖皮质激素的抗炎作用对COPD有一定疗效。目前美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸病学会（ERS）正在进行吸入糖皮质激素治疗COPD的大规模、多中心随机双盲临床研究。但是，根据现有的最新文献，吸入糖皮质激素对COPD的疗效不甚乐观。Whittaker和Spiro[28]总结了最近完成的3个（ERS、丹麦哥本哈根、及另一相似的研究）随机双盲安慰剂对照临床研究的结果：无论病人是戒烟还是继续吸烟，吸入糖皮质激素治疗COPD均无长期的益处。Verhoevendeng[29]等证明吸入糖皮质激素对COPD病人BALF细胞产生反应性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）无抑制作用。Overveld[30]及其同事在体外观察到，吸入糖皮质激素治疗对嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附仅在一定时间内（8周）有部分抑制作用，长期应用反而可能有促进黏附的作用。以上结果提示对吸入糖皮质激素治疗COPD不应有太高期望。与支气管哮喘气道炎症以嗜酸粒细胞浸润为主不同，COPD气道炎症以巨噬细胞、嗜中性粒细胞和CD8+ T淋巴细胞浸润较明显，而糖皮质激素主要抑制嗜酸粒细胞功能，对巨噬细胞、嗜中性粒细胞的功能影响不明显。近年来有人提出,糖皮质激素的作用是通过促进HDAC与转录激活位点结合，而没有对HDAC活性的直接作用，而由于吸烟和气道炎症损伤了HDAC的活性，单独应用吸入糖皮质激素治疗COPD仅有微弱的抗炎作用，临床疗效不满意。
（2）抗胆碱治疗：抗胆碱药物通过竞争性拮抗M受体而发挥作用，以往应用的抗胆碱药物对M受体亚型无选择性，治疗效果不满意。新近开发的溴化泰乌托品（tiotropium bromid）[31]对MI、M2和M3的结合时间分别为14.6、3.6和34.7 小时，被认为是选择性M3受体阻断剂。COPD患者吸入溴化泰乌托品后FEV1上升的幅度与剂量相关，常规剂量即使FEV1上升15%，并且持续时间长达15小时。溴化泰乌托品还可阻断巨噬细胞和嗜中性粒细胞介导的炎症，间接起到对抗蛋白酶和氧化剂的作用，长期应用的目标是减缓COPD肺功能的恶化。
(3)吸入长效β2受体激动剂除扩张气道外，还与其有一定的抗炎作用，但其抗炎机制不清，这可能与间接提高HDAC活性有关。还可增加糖皮质激素向细胞核内的转移，从而可能增强糖皮质激素的作用。同时糖皮质激素也可增加β2受体的表达及活性，二者有协同作用
（4）抗白三烯（LTs）药物：LTS是一种重要的炎症介质，可以损伤气道黏膜纤毛，增加黏液分泌和炎症细胞的趋化能力，对人气道平滑肌的收缩作用是组织氨的1000倍。抗LTs药物通过抑制5-脂氧合酶阻断LTs的合成，或竞争性拮抗LTs受体发挥治疗作用。Cazzola[32]给予16例吸烟的COPD患者口服扎鲁司特，FEV1平均增加11.2%，其中7例增加15%以上。
(5)抗氧化治疗：外源性维生素A、C、E的抗氧化疗效不易确定，并且对其剂量和长期应用的不良反应也有争论。谷胱甘肽（GSH）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）具有较强的抗氧化作用，长期给药无明显不良反应。 NAC长期应用还可抑制嗜中性粒细胞的激活、炎症介质的产生以及对血管内皮细胞的黏附能力[30]。抗氧化剂、低剂量茶碱可直接增强HDAC活性，单独应用对COPD有临床疗效，与糖皮质激素联合应用可明显增加前者的抗炎作用。

药物联合治疗COPD疗效优于单一药物的疗效，但何种组合是最佳的组合，是否联合药物数量越多越好？治疗药物的费用／效应比如何？尚有许多需要探讨的工作.
（三）、总结
COPD是严重危害我国人民健康的常见病和多发病，发病率和致残率高，治疗费用大，造成了很大的社会健康、社会生活和社会经济问题。目前对COPD的治疗效果尚不能令人满意，探讨其原因并提出以下几点看法：
1．对COPD发病机理了解远不够清楚，应进一步深入研究，有效的治疗方法需建立在对发病机理的充分了解之上。
2． COPD是由于肺组织破坏造成的器质性疾病，一般药物治疗所能够获得的功能性改善是有限的，这就涉及到COPD的治疗目标问题。根据现有治疗手段制定的治疗目标，有无进一步提高的余地？
3．由于COPD发病机理极其复杂，各个环节互相制约，互相促进，目前仅仅针对某一个环节的药物治疗难凑大效，应在深入研究COPD发病机理的基础上，探讨某种程度的多环节、多药物的联合治疗方案。
4．由于COPD的病因主要是吸烟和生存环境的空气污染，所以劝导病人戒烟是防治COPD最有效的措施，应对戒烟者的肺功能、氧化应激反应，抗蛋白酶活性等指标变化进行长期追踪随访。

回复此楼