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造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤
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作为原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，恶性淋巴瘤的发病率呈上升趋势。根据组织病理学的不同，恶性淋巴瘤可分为霍奇金及非霍奇金淋巴瘤两大类。在我国，沿海和中部地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济不发达地区。发病年龄曲线高峰在40岁左右，淋巴瘤中HD所占的比例（仅为ML的10%）低于欧美国家，在NHL中滤泡型所占比例低，弥漫型占绝大多数。据有关资料显示我国的T细胞淋巴瘤占34%，远多于欧美国家。 恶性淋巴瘤病理类型复杂，国际预后指数（IPI）根据年龄、临床分期 、结外浸润部位多少、 ECOG生存状态和血清LDH水平，将恶性淋巴瘤分为低危（0~1）、低中（2）、高中危（3）和高危（4~5）等类型。曾有学者比较了低危和高危患者的缓解率和5年总体生存率，低危IPI 87%CR，5年OS 73%，可用常规化疗治疗，而高危IPI CR 率仅44%，5年OS 26%，需要用更强的化疗。目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善淋巴瘤患者的无进展生存率，延长生存期。对于复发患者，自体干细胞移植（ASCT）已经成为的标准治疗方法，但能否作为初诊患者的一线治疗尚存在争议。本文对近年来的进展作一介绍。 一、自体移植治疗低度恶性淋巴瘤 大部分II期临床研究表明，与历史对照相比较，自体移植治疗首次CR或PR的滤泡型淋巴瘤（FL-NHL），可延长PFS。GLSG （German Low Grade Lymphoma Study Group）报道了一组随机对照研究，240例年龄小于 60岁的对化疗敏感的处于首次PR或CR的惰性NHL患者，随机接受ASCT或干扰素维持治疗，中位随访时间4.2年，复发率分别为27.2%和60.3%，5年PFS分别为64.7%和33.3%（P < 0.0001）。 一些II期临床研究表明, ASCT作为挽救治疗可延长复发的FL-NHL患者的DFS。Freedman 等进行了一项单中心研究，比较了153例自体BMT，移植物在体外用抗B细胞单抗净化。中位随访时间5 (2~13)年，预期 8年DFS 42%，OS 66%。Philip等分析100例接受自体干细胞移植患者,认为只有对化疗始终敏感的患者才可从大剂量化疗+自体骨髓移植受益。对化疗敏感的复发患者，3年的实际生存率约40%，化疗获PR的患者3年的实际生存率约15%，而化疗耐药的患者为0%。PARMA国际多中心临床研究比较了自体干细胞移植和化疗的结果，中位随访8.3年，移植患者无事件生存率为41%，化疗患者为13%（P=0.002 ），但总生存率二组均为50%。EBMT进行了一项前瞻性随机研究（CUP trial，1993~1997)，比较了常规化疗、净化的和非净化的自体移植，结果显示移植与化疗相比，2年PFS和OS均有明显提高，认为对化疗敏感的患者，ASCT是重要的治疗选择。 有学者分析了ASCT治疗HL后发生继发性肿瘤的危险因素，639例HL经过ASCT后的中位随访时间53 (3~202)月，37例 (6%)发生继发性肿瘤，中位发生时间为移植后35月，其中24 例(65%)为 MDS/AML，3 例 (8%)为 NHL，10例(29%) 为实体肿瘤。23例(62%) 发生继发性肿瘤时淋巴瘤仍处于CR。发生髓系二次肿瘤的中位时间为移植后12 (4~34)月，发生淋巴系肿瘤的中位时间为移植后 23 (12~31) 月，发生实体肿瘤的中位时间为 60 (34~91) 月，多因素分析发现，发生二次实体肿瘤的危险因素为ASCT时 > 40岁和诊断至移植的时间 > 24月。 二、自体干细胞移植治疗进展期及中高度恶性淋巴瘤 目前对自体造血干细胞移植作为弥漫性大细胞淋巴瘤的一线治疗仍然存在争议。大剂量放化疗加自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的目的主要是延长CR期，减少复发，约15%~20%的患者可能受益，但也有学者认为尚无足够证据证明其优越性，自体干细胞移植后约40%~70%的患者复发，而移植预处理等强烈放化疗的治疗相关毒性和费用增加，同时在患者选择、移植的时机等方面均需要积累更多的资料。复发的原因可能与移植物中或体内存在残留淋巴瘤细胞，可采取CD34+细胞分选等体外净化、美罗华体内净化以及移植前尽可能降低肿瘤负荷、移植后免疫治疗维持等方法提高疗效。 目前常用的预处理方案主要有三大类，包括含TBI的方案、大剂量BCNU为基础的化疗方案(BEAC，BEAM，CBV)和以马利兰为基础的化疗方案 (BuCy，BuVP16)等。IBMTR进行的一项研究提示TBI为基础的方案TRM较高，但复发率较低。骨髓移植登记组报告一组101例侵袭性淋巴瘤，均为国际预后指数积分2分，进行CHOP方案和大剂量化疗+自体干细胞移植治疗的对照研究，中位随访25个月, 无事件生存率大剂量BEAM化疗+自体移植为57%，而CHOP方案化疗组为29%。意大利学者报道早期ASCT作为进展性高危NHL的一线治疗的多中心随机对照研究结果，150例高危进展性 NHL, 75例用标准MACOP-B，75例行短程MACOP-B (8周)，然后进行HDT+ASCT，中位随访时间24月，CR率分别为68% 和76%，认为对高危的初治NHL，短时间化疗后进行 HDT-ASCT并不比常规化疗的效果好。需要对这类患者进行全程化疗后再行HDT-ASCT，以进一步明确ASCT对这类患者的疗效，目前不推荐对新诊断的大细胞淋巴瘤进行自体移植。 ASCT对复发的DLCL疗效较为肯定，PARMA-国际多中心随机临床研究观察了109例CR后首次复发的患者，对2疗程的DHAP (DEX，Ara-C，PDD) 有反应者，随机进入大剂量化疗或继续进行DHAP，结果5年无进展生存率分别为51%和12%，总生存率为53%和32%，结果提示大剂量化疗+自体移植对这类患者是一个较好的治疗选择。 三、异基因造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤 大量临床研究表明，异基因移植治疗急慢性白血病有较好的疗效，但由于异基因移植的毒副反应较大，较少用于恶性淋巴瘤,多数学者认为自体移植可能更适合于这类患者，自体移植失败后可以选择异基因造血干细胞移植。有些移植组正在评估非清髓性预处理移植（NST）对高危患者的治疗价值。 Allo-SCT对FL-NHL的确切作用有待进一步证实，主要用于不适合进行ASCT或有骨髓浸润的患者，复发率低，但TRM相对较高。IBMTR 报告 904例FL-NHL （1990~1999年），其中allo-SCT 176 例(19%)，体外净化骨髓移植物的ASCT 131例 (14%)，未行体外净化ASCT 597 (67%)，5年TRM分别为30%、14%和8%，复发率分别为21%、43%和58%，5年预期OS分别为51%、62%和55%。这一结果未能显示allo-SCT 和ASCT的差别，不足以帮助做出治疗选择，因此建议allo-SCT主要用于治疗复发NHL，年龄小于50岁，有HLA相合同胞供体的患者。对这类患者，含TBI的预处理方案可能较好，复发率较低。IBMTR和EBMT合作比较了同基因移植Syn-（89例）、Allo-（2395例）和Auto-HSCT（891例）治疗NHL的疗效，结果三者的复发率相似，体外去除T细胞对复发率无明显影响，未行体外净化的自体移植患者的复发率比syn-高5倍 (P=0.008) ，比体外净化组高2倍(P=0.0009)，净化后移植的LG-NHL患者，DFS(P=0.003)和OS (P=0.04)均较高，因此体外净化移植物有利于提高LG-NHL的无复发生率。关于异基因移植对NHL有无移植物抗淋巴瘤作用（GVL），仍有争议，至今无随机对照研究证实GVL作用存在。与白血病不同，NHL的病理学特性、干细胞来源、骨髓受浸与否及其程度、疾病状态（诱导失败、缓解、复发）、对化疗的敏感性等更为多样化，得出可靠的结论较为不易。有报告撤除免疫抑制剂或进行DLI后，NHL肿块有所缩小，提示存在GVL作用，主要见于LG-NHL，在弥漫大细胞NHL中则只有个案报道。 NST对恶性淋巴瘤的治疗价值尚未确定，疗效可能与预处理方案的组成、强度及GVHD预防方案等有关。最近造血干细胞移植临床研究网 (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network)启动了减低剂量预处理移植（RIC）治疗复发难治NHL的临床试验，该研究的完成可能提供有用的的证据。另外，GVHD预防方案对RIC治疗淋巴瘤的结果有一定影响。英国的一组研究采用氟达拉宾和马法兰预处理，GVHD预防采用CSA加抗CD52单克隆抗体（49例），以西班牙的一组相似病种和预处理方案的患者（40例）为对照，后者GVHD预防方案为CSA加MTX。抗CD52单克隆抗体（alemtuzumab，Campath-1H）具有体内去T细胞作用。结果2年实际TRM分别为17%和33%（P=0.06），2年实际EFS分别为47%和19%（P=0.009）。单因素分析表明，化疗敏感性显著影响复发率 (P =0.01)、OS (P=0.01) 及 EFS(P=0.003)，而Campath-1H显著改善EFS (P=0.01)。 四、小结 综合近年来的文献，ASCT可改善低度恶性淋巴瘤的PFS和OS，ASCT可作为预后差的高危弥漫性淋巴瘤的初次CR期巩固强化的治疗选择，也是复发性NHL的标准治疗。ASCT 治疗恶性淋巴瘤的主要问题仍然是移植后原发病复发和继发性MDS。异基因移植的移植相关毒副反应较大，较少用于恶性淋巴瘤，自体移植可能更为适合，自体移植失败者可接受异基因移植。RIC异基因移植对淋巴瘤的的治疗作用尚待进一步评估。 |
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