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药物性肝损害机制2
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异烟肼与利福平联合用药肝毒性增加的机制 普遍认为RFP 与INH 合用, RFP 在肝中去乙酰化, 为INH 乙酰化提供乙酰基, 加速INH 的代谢, 同时, RFP 诱导肝药酶的活性, 使INH 代谢加快, 乙酰肼代谢的活性中间体以及肼的量相继增加, 与肝细胞过氧化反应增强, 从而肝脏的损害加重。 但M itchell 等提出: RFP 可诱导P450 酶系统加速乙酰肼成为二乙酰肼和肝毒性物质, 快乙酰化者的乙酰化速度快, 形成较多的乙酰肼, 所以快乙酰化者的肝毒性要大于慢乙酰化者。也有报道, 乙酰肼形成越快, 它变为二乙酰肼消除的速度也越快, 如果认为肝毒性物质是乙酰肼的代谢物引起的, 快、慢乙酰化者消除几乎同样多的乙酰肼, 即表现出相似的肝毒性, RFP 不能明显改变快、慢乙酰化者乙酰异烟肼的代谢, 也不能增加通过非乙酰化途径代谢成乙酰肼的量; 所以肝毒性不是因为乙酰肼引起, 而是因INH 直接水解成的肼引起。对于慢乙酰化者, 约有2. 9%的INH 直接水解, 合用RFP 后为6. 2%; 对于快乙酰化者, 仅有0. 3%经此途径代谢, 合用RFP 后为2. 5% , 所以推测RFP 可诱导INH 酰胺水解酶, 使慢乙酰化者体内H2 的量超过了中毒剂量, 发生肝毒性的几率提高; 并且在两药合用时, 慢乙酰化者肝毒性和谷丙转氨酶水平都比快乙酰化型及中间型明显增高。然而, 也有实验证明, 在两药合用时, RFP 对INH肝毒性没有很大影响 , 快、慢乙酰化类型与肝毒性无明显关系。 两药合用可使肝药酶活性增加, 近些年研究主要集中在细胞色素P450 酶及其亚型2E1 以及酰胺水解酶和NADPH细胞色素还原酶上。有人认为RFP 诱导P450 酶, INH 代谢加快, 乙酰肼的浓度增加,继而大量肝毒性物质与生物膜发生脂质过氧化, 损害线粒体膜上的Ca2+ ATP 酶, 使细胞内及线粒体内Ca2+ 过多, 影响A TP 的代谢, 导致肝细胞变性坏死。 目前在RFP 作用于INH 的代谢环节、对肝药酶的诱导、INH 致肝毒性代谢物等方面还未得到公认和肯定。多数人认为二者作用肝毒性增加与肝细胞脂质过氧化及P4502E1 活性的增加有密切关系。 3）吡嗪酰胺 普遍认为吡嗪酰胺对肝脏毒性大，当时报道肝损害发生率非常高,曾一度被临床淘汰。但创用短程化疗以来，对本药做了新的评价，目前认为肝损害在0.7%左右。经研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重，属本质性肝中毒，且主要为肝细胞毒型损伤。 对氨基水杨酸 4）对氨基水杨酸 目前认为肝损害在0.3-0.5%左右所致肝损害多认为过敏反应所致。主要表现为胆汁淤积伴肝实质细胞损害，少数病人以肝实质细胞损害为主兼有肝内胆汁淤积。 5）乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均系异烟肼衍生物，两者的抗结核作用、用药剂量及毒性反应均相同，两者引起肝损害的机理尚不清楚，过敏反应可能性大。临床上发现伴有糖尿病的结核病人接受乙硫异烟胺或丙硫异烟胺治疗时肝损害发生率高，其原因不清楚。 氨硫脲 6）氨硫脲，也称胺苯硫脲、结核安，对肝损害较轻，但发生黄疸者较为常见。氨硫脲引起肝损害机理尚不清楚，有资料显示氨硫脲所致肝损害受种族和遗传影响， 东非人每天接受治疗很少出现肝脏损害，而英国人应用同样剂量的 出现肝功能异常，其机理有待进一步研究。 7）其他药物 利福霉素、利福定及利福喷丁均属利福霉素类抗结核药，对肝脏有不同程度的损伤作用，但目前缺乏统计学资料。有人认为小剂量利福定与足量利福定可收到相似的治疗效果，且肝脏毒性作用轻。 乙胺丁醇 除对视神经损伤外，个别病人也可引起肝损害，部分病人出现黄疸，个别病人引起肝内胆汁淤积。主要见于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。 环丝氨酸，卷曲霉素，氧复沙星，氨基糖甙类等较少肝损害报道。 危险因素 抗结核药所致肝损害的发生率及严重程度因个体差异而不同，目前尚难预测. 但实际的工作中发现抗痨过程中出现肝损害的危险因素主要有: (1)结核病的类型;(2) 是否携带乙肝或丙肝病毒。 (3) 结核病是否复发再治; (4) 患者有无酗酒史;5）营养不良、6）年龄(老年)、7）性别(女性) 8) 种族9)乙酰化代谢类型10) 妊娠11)其他疾病(贫血、低蛋白血症、吸毒、精神病,人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染)12) 联合抗结核的药物 13)重症肺结核及并有复杂兼症(糖尿病、心力衰竭、肾功能衰竭、呼吸衰竭等) 的结核病患者。14）药物的剂量等等。 血型播散型肺结核药肝发生率高,可能与血播引起全身脏器结核,尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝细胞坏死、变性,加之血播化疗中,使用抗结核药物数量多,肝组织负担加重,因此药肝发生率高。长期酗酒,血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期处于重负荷工作中,造成酒精性肝硬化,肝组织纤维化使肝脏解毒功能下降,因此,对待长期酗酒患者,化疗方案应保守,并加强护肝治疗。复治、难治性结核病,曾长时间使用抗痨药物,造成肝细胞纤维化,肝细胞耐受力下降。另外,复治、难治性结核化疗方案抗痨药物一般在4～7 种,其肝脏负担很重,发生药肝的机会显著加大。HBsAg 阳性,提示患者为乙肝或乙肝表面抗原携带者,乙肝病毒长期在肝脏繁殖,容易造成肝炎性肝硬化,肝脏解毒功能下降,加上抗痨药物的肝毒性,出现药肝的机会加大,乙肝病毒标志物阳性患者,抗结核治疗肝损害率有报道可以达到50 %。丙肝病毒( HCV) 或HIV 感染患者肝损害分别是非感染患者的4 及5 倍,HCV 和HIV 双重感染的肝损害为14. 4 倍。很多药物肝损与剂量有较大的相关性。总之对待以上结核病人临床医生要特别慎重。 病理学改变 大多认为抗结核药物所致肝损伤病理学特征主要表现为肝细胞坏死及脂肪变性,汇管区炎性细胞浸润,一般不引起肝硬化。Sarich 等通过异烟肼诱导肝损伤动物模型发现,反映肝细胞坏死程度的血浆精氨琥珀酸水解酶(ASAL) 活性升高27倍,反映肝细胞脂肪变性的肝脏甘油三脂水平升高7. 5倍,血浆甘油三脂水平升高13 倍 。药物性肝损伤与病毒性肝炎相比,本质上无明显病理特征上的差别,肝活检病理改变两者难以区别,但前者肝内胆汁淤积较多见,汇管区炎细胞以嗜酸粒细胞为主,而后者以淋巴细胞浸润为主。小叶中心性肝坏死是药物性肝炎的特征性病理改变。有人研究发现抗结核药引起的肝功能变化与肝脏病理损害程度大致成正比。但少数患者肝功能无改变,肝脏病理有轻度损伤。因此,评价抗结核药所致肝损伤,肝脏病理检查比肝功能监测更为准确。但肝活检不易普遍推行,其应用受到很大的限制。 具体的病理类型 1）肝炎型 主要表现为肝细胞变性坏死、门脉区炎症细胞浸润、血清转氨酶升高。大多数患者在停药后短期内消退,也有少数患者发展为急性肝坏死、门脉区纤维化、坏死后肝硬化。 2）脂肪肝型 主要表现为肝细胞内以三酸甘油为主的脂肪堆积,呈现大量的脂肪小滴沉着。3）胆汁郁滞型 主要表现为毛细胆管扩张和胆栓,肝细胞内胆汁沉积,血清胆红素( Tbil)、碱性磷酸酶(AL P) 、胆固醇及转氨酶升高。 4）混合型 兼有肝炎型及胆汁郁滞型的病理表现。 5）过敏型 表现肝实质灶性坏死,甚至带状或大块坏死及嗜酸性细胞浸润,不同程度胆汁郁滞,常伴有肝外损害。如皮疹、淋巴结肿大、周围血常规嗜酸性细胞增多、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等。 抗结核药物引起肝损害以肝炎型多见,严重的肝损害常为混合型。单纯的胆汁郁滞型可见于RFP 的肝损害。脂肪肝型常见于氨硫脲。过敏型较少见。 治疗及预防 抗结核药物诱导肝损伤的治疗目前尚无统一定论,大多学者认为抗结核治疗出现轻至中度转氨酶升高,对于迫切需治疗的结核病而言,停药可使结核病恶化,增加结核菌的耐药性, 因此并非对所有的患者停药,而应根据肝损害的程度、结核病的临床表现及医生的经验决定。如果AL T < 3 × ULN ,无肝损害症状,可继续用原抗结核药物。但如果出现以下任何一种情况,应立即停药1）AL T > 2 ×ULN 而< 3 ×ULN ,有肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等) 应停药。2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。3）肝细胞异常伴有黄疸时停药。4）AL T ≥3 ×ULN、AL P ≥1. 5 × ULN 及TB ≥2 ×ULN 时停药。停药后积极保肝治疗,密切监测肝功能。轻度肝损害未停药者,应根据临床变化于72 h～1 周复查肝功能。停药者应每周复查。还原型谷胱甘肽具有抗氧化作用,可以清除细胞内氧自由基,减轻药物性肝损伤 。动物实验研究发现,异烟肼诱导的肝损伤动物外周血谷胱甘肽水平明显下降。最近有人研究还原型谷胱甘肽与抗结核药诱导的肝损伤的关系,发现抗结核药诱导的肝损伤患者血浆还原型谷胱甘肽含量明显下降。因此,可应用还原型谷胱甘肽治疗抗结核药诱导的肝损伤,但远期效果有待进一步研究。临床上预防和早期发现药物性肝损伤,并及时进行处理对预后很重要。异烟肼代谢中通过直接和间接途径产生肼,直接途径是异烟肼的酰胺键被解产生肼,间接途径是异烟肼乙酰化产生乙酰异烟肼,后者水解产生乙酰肼,乙酰肼水解/ 去乙酰化而产生肼。肼是已知的肝细胞毒素,肼在异烟肼诱导的肝损伤中起重要作用。两种水解过程都是在酰胺酶的作用下完成的。如果酰胺酶活性丧失,肼无法产生。有人通过异烟肼诱导的肝损伤动物模型发现,应用异烟肼之前先给予酰胺酶抑制剂可以预防异烟肼诱导的肝损伤 ,但尚无在人应用的报道,酰胺酶抑制剂能否应用于临床还有待进一步研究。 如何恢复抗结核治疗 抗结核治疗引起轻度肝损伤不需停药,而抗结核药引起重度肝损伤或慢性肝病伴中度肝损伤需立即停药。停药期间的结核病处理: ①对结核病变较轻,无中毒症状,痰菌阴性者可等待肝功能恢复后再给予抗结核治疗。②对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或结核性心包炎者,可选用乙胺丁醇(EM)、链霉素( SM) 及氧氟沙星(OFX) 治疗。对结核性脑膜炎可鞘内注射INH (或阿米卡星) 及地塞米松。③严重肝损害,急性及亚急性肝功能衰竭病死率50 %～ 80 % ,应积极进行肝功能衰竭的治疗,待病情缓解后,再酌情考虑抗结核治疗。 肝功能恢复正常后的抗结核治疗 肝功能恢复正常后,原则上避免用已确定的致肝损害的药物,更改治疗方案,避免肝损害的激发试验 ①对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物,如INH、EMB 及SM ,不必冒险再发生肝损害。②对中度结核病可选用不含RFP 的药物治疗。因为RFP 毒性较大,相对禁忌证较多, RFP 与INH 联用可明显增强肝毒性。③对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗,因为它比利福平的毒性低, 用药次数少。④具有明显的肝损害因素及严重肝损害者,可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾(或力克肺疾) 及奥格门汀。⑤减少药物剂量 取按体重计算的治疗量低限或间歇用药。⑥鉴于再用药后,若又引起肝损害,则肝功能异常会出现得更早、更严重,因此在用药后必须密切监测肝功能,1 周检测1 次,需要时72 h 检测1 次。⑦对于过敏性肝损害 采取逐个先给予过敏几率较少的药物方法, 确定过敏药物,不再应用,并以其他药物取代。 激发试验可以用于损肝药物的鉴别 结核病是联合用药治疗，肝损害时，必须鉴别是某一种或某几种药物损肝，一般采用激发（惹）试验或诱发试验来鉴别，此种试验又有两种鉴别方法。 （1） 直接鉴别法：损肝后停用全部抗结核药物，待肝功恢复后，试用一种药物，无损肝反应，再用另一种药物，直至全部药物使用完为止。直接法适用于单项转氨酶高度升高，单项重度黄疸，或转氨酶升高、黄疸与过敏反应并存的重症肝损害患者。 （2） 间接鉴别法：损肝后只停用一种可疑损肝的药物，若肝功能恢复，证明该药为损肝药物，若不恢复，再停用另一种可疑损肝药物，直至明确损肝的药物为止。间接鉴别法适用于单项转氨酶中度以下升高，或单项实验室黄疸，或两项并存的轻度损肝患者。 实践证明利福平损肝停用后肝功能恢复，第二次再用，容易发生比第一次更严重的肝损害；且第一次用利福平停止后，体内产生抗利福平抗体，第二次再用可引起严重的过敏反应，因此，多数人不主张用利福平做激发试验，为了安全宁可放弃利福平，改用其它抗结核药物代替治疗。 停药后选择的无肝损伤或肝损伤轻的抗结核药物,如乙胺丁醇、链霉素或氧氟沙星,治疗效果欠佳,甚至可使结核加重,在可能的情况下应尽早恢复一线抗结核药治疗。一般认为当肝功能恢复正常或转氨酶至少下降50 %时可恢复抗结核治疗,但要逐一恢复一线抗结核药物 ,每种药物要从小剂量开始使用,每天要密切监测临床情况及肝功能,开始恢复治疗后至少每周查一次肝功能,一旦发生肝功能恶化,应立即停用抗结核药。如果停药后4 周肝功能仍无改善者,一般不主张恢复使用引起肝损伤的抗结核药物。尽管一线抗结核药物联合治疗结核有效率可达97 % ,由于治疗过程中经常发生肝损伤,使抗结核药的使用受到限制,特别是发生致命性的肝损伤时,不得不停止使用这些药物。抗结核药引起肝损伤的机制尚不清楚,有待进一步研究。抗结核化疗中如何预防和治疗肝损伤,仍将是内科医生面临的一个新课题。 肝损害的预防 由于药物肝损害缺乏特异性治疗措施,故应该注意预防其发生。①有肝损害促发因素及既往药物过敏史者应慎用抗结核治疗。②药物剂量适宜,不应过大,必要时监测血清药物浓度。③施行在医务人员直接监视下服药(DOT) ,密切观察药物副作用。④肝损害多发生在疗程2 个月内的强化阶段,有条件者在此阶段住院观察。⑤ 定期监测肝功能,尤其在强化阶段。⑥肝炎病毒标志物阳性、酒精性肝病,在抗结核药物治疗的同时,给予保肝治疗。⑦向患者说明可能发生的药物副作用,一旦出现应即时就诊。 药物性肝病的临床分类 药物性肝病根据临床特点一般可分为急性和慢性两类。 一.急性药物性肝病 1.急性肝炎型 临床表现类似急性病毒性肝炎。常见药物为异烟肼、苯妥英钠、酮康唑、氟烷、对氨基乙酰酚等。 2.脂肪肝型 临床表现类似病毒性肝炎，病理特征为肝内急性脂肪沉积。常见药物有四环素、门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等 3.急性淤胆型 临床特点为显著黄疸，胃肠道症状和肝酶升高、PT延长不明显。 常见药物为蛋白同化激素、甾体类避孕药 镇静药、解热镇痛药等。 4.混合型 临床上多有明显的黄疸和消化道症状。肝脏损害兼有肝细胞变性坏死和不同程度的胆汁淤积。 二.慢性药物性肝病 1.慢性肝炎 表现类似于自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化。 2.慢性於胆 临床表现有不同程度的黄疸，瘙痒胆汁淤积性肝炎的症状和实验室改变。 3.脂肪肝 B、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝。 4.肝血管病变 药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉。出现Budd-Chiari综合征、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管病的相应表现。 |
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